序論：血圧目標に関する持続的な議論
セプティックショックの管理は、集中治療医療において最も複雑な課題の一つです。数十年にわたり、臨床医たちは適切な平均動脈圧（MAP）目標を設定し、臓器灌流を確保しつつ過剰な血管収縮薬使用による毒性効果を引き起こさないようにする最善の方法を探り続けてきました。セプシス対策ガイドラインでは一般的に最低MAP 65 mmHgを推奨していますが、慢性高血圧患者などの特定の患者群がより高い目標（80-85 mmHg）から利益を得るかどうかについては議論が続いています。この分野のランドマーク研究であるSEPSIS-PAM試験は、以前に高目標が全体的な死亡率改善には寄与しないと示唆していましたが、慢性高血圧患者における腎機能改善の可能性を示唆していました。しかし、セプシスにおける‘一括適用’アプローチはますます疑問視されています。PirracchioらによってIntensive Care Medicine（2025年）に発表された最近の事後解析は、治療効果の異質性（HTE）について深く掘り下げ、重要な問いを投げかけています：患者の臨床経過が高血圧目標の成功または失敗を決定するのでしょうか？
ハイライト
1. 基準時の患者特性に基づく治療効果の異質性（HTE）は見られず、慢性高血圧以外の既存疾患が高MAP目標の対象者を明確に特定することはできないことが示されました。
2. 高MAP目標は、その目標を達成するためにノルエピネフリンの高用量が必要な場合、死亡率が増加することが示されました。
3. 高MAP目標を目指しているにもかかわらず24時間以内に皮膚斑点が解消しないことは、死亡リスクが増加する強力なサインとなります。
4. 高MAP目標の追求は、数字の目標に固執するのではなく、生理学的反応性に基づいて個別化されるべきです。
背景：SEPSIS-PAMの遺産
元のSEPSIS-PAM（セプシスと平均動脈圧）試験は、多施設、実践的な無作為化比較試験であり、776人のセプティックショック患者を登録しました。患者は低目標群（MAP 65-70 mmHg）または高目標群（MAP 80-85 mmHg）に無作為に割り付けられました。主要評価項目である28日時点の死亡率は、両群間に有意差が見られませんでした（高目標群36.6% 対 低目標群34.0%）。これらの結果にもかかわらず、臨床実践は依然として多様です。一部の臨床医は、微小循環を‘開く’ために高い圧力が必要であると主張していますが、他の臨床医はカテコラミンの高用量による医原性の害、つまり不整脈、心筋虚血、代謝障害などを懸念しています。Pirracchioらによる最近の解析は、患者の即時的な治療反応が最終的な結果にどのように影響するかを検討することで、これらの相反する見解を解決することを目的としていました。
研究デザインと方法論
対象群と評価項目
本研究では、SEPSIS-PAMコホートの元の776人の患者を分析しました。主要評価項目は引き続き28日時点の死亡率であり、二次評価項目には90日時点の死亡率、急性腎障害（AKI）の発生率（KDIGO基準に基づく）、腎代替療法（RRT）の必要性、血管収縮薬フリー日数が含まれました。研究者は、年齢、重症度スコア、既往高血圧などの特定の基準変数がMAP目標に影響を与え生存率に影響を与えるかどうかを特定することを目的としていました。
統計的枠組み：異質性の検証
本解析の特徴は、洗い出しp値を使用してさまざまな基準特性でのHTEを検証する洗練された統計的手法です。さらに、多重媒介分析を用いて、治療効果のうちどれだけがランダム化後の変数、例えば目標達成に必要なノルエピネフリンの用量、乳酸値、尿量、斑点スコア（末梢灌流の臨床的指標）によって‘媒介’されるかを推定しました。
主要な知見：一括適用はなく、害の明確なサイン
基準特性とHTE
本研究の最初の大きな知見は、基準特性に基づくHTEの証拠がなかったことです。洗い出しp値0.664（95% CI: 0.633-0.673）は、28日時点の死亡率に関して慢性高血圧の既往を含むどの単一の基準因子も、高MAP目標に対するより良い反応を統計的に予測しなかったことを示しています。これは、臨床医が単純に患者の既往をみて高目標を決定することはできず、決定はよりダイナミックであるべきであることを意味します。
媒介者の役割：ノルエピネフリンと斑点
媒介分析から最も挑発的な結果が得られました。高MAP目標の直接効果は有意ではなかった（リスク差 [RD] = 0.017; p = 0.62）一方で、生理学的媒介者を通じた‘間接’効果は示唆的でした。24時間時点で高MAPを達成するためにノルエピネフリンの高用量が必要な場合、死亡率が著しく増加することが示されました（RD = 0.027; 95% CI 0.012-0.047）。同様に、高MAP目標が24時間以内に皮膚斑点を解消させない場合、死亡リスクが増加しました（RD = 0.012; 95% CI 0.001-0.026）。
より簡単に言えば：血管収縮薬の高用量を使用して血圧を上げるが、患者の微小循環（皮膚斑点によって反映される）が改善しない場合、害よりも利益が多い可能性があります。高MAPの‘コスト’、つまりカテコラミンの毒性が、高い圧力の利益を上回っていることを示しています。
専門家のコメント：生物学的説明の解釈
Pirracchioらの知見は、セプシスにおける‘マクロ-ミクロ乖離’の理解の進展と一致しています。多くの患者において、血圧（マクロ血液力学的変数）は‘正常’または‘高正常’レベルに成功裏に復元されますが、炎症、内皮機能不全、微小血栓によって微小循環は麻痺したままです。臨床医が患者の微小血管が反応しない状態でMAP 80 mmHgに達するためにノルエピネフリンの用量を増やすと、過度の血管収縮が起こります。これにより、腸、末梢、さらには心臓自体の組織灌流が低下し、モニター上の‘良い’数字にもかかわらず、悪影響が生じます。
さらに、本研究は皮膚斑点が患者の生理学的状態の‘窓口’であることを強調しています。斑点は皮膚灌流の不良を反映し、器官機能不全との強い相関があります。MAPを高くしても斑点が解消しない場合は、血管収縮薬が単に後負荷を増加させるだけで、最も重要な部位での流れを改善していないことを示唆しています。
臨床的意義：生理学的反応性への移行
これらの知見がベッドサイドの実践にどのように影響するべきか？主治医にとってはメッセージは明確です：MAP目標は静的な目標であってはなりません。患者が高目標に無作為に割り付けられたか、または割り当てられたとしても、ノルエピネフリンの要件が急速に上昇し、乳酸クリアランス、尿量、斑点解消などの灌流マーカーの改善が伴わない場合は、目標を標準の65 mmHgにダウングレードすべきです。
本研究は、‘反応ガイド’の血液力学的戦略を提唱しています。‘MAPは何にするべきか？’ではなく、‘このMAPに到達するためのコストは何か、患者の生理学は実際に改善されているか？’という問いを問うべきです。‘血管収縮薬の負荷’が高すぎると、医原性リスクが死亡率の主要な駆動力となります。
結論：高MAP時代の終わり？
PirracchioらによるSEPSIS-PAMの事後解析は、10年以上続く議論に複雑な結論を提供しています。開始時に特定の患者群が一様に高MAP目標から利益を得るという証拠はない一方で、高MAP目標に到達するために過剰な薬理学的サポートが必要な場合に害が明確に存在することが示されています。精密医療の時代において、血液力学管理の‘精密’は患者の既往ではなく、介入に対するリアルタイムの生理学的反応にあるかもしれません。カテコラミン誘発性損傷の原因となる瞬間に、高血圧の追求は放棄されるべきです。
資金源とClinicalTrials.gov
SEPSIS-PAM試験は、フランス保健省（Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2009）の支援を受けました。本試験はClinicalTrials.govでNCT01149278として登録されています。
参考文献
Pirracchio R, Fong N, Legrand M. Heterogeneity in the response to a high vs low mean arterial pressure target in patients with septic shock: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2025 Oct;51(10):1775-1783. doi: 10.1007/s00134-025-08104-8.
Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al. High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med. 2014;370(17):1583-1593. doi:10.1056/NEJMoa1312173.
