ハイライト
– ランダム化フェーズIII REACH2最終解析（24ヶ月）では、ルソリチニブがステロイド抵抗性急性移植片対宿主病（SR-aGVHD）において最良の利用可能な治療法（BAT）と比較して無失敗生存期間を改善しました：中央値4.86ヶ月 対 1.02ヶ月 (P < .001)。
– 中央値の全生存期間（OS）と無事象生存期間（EFS）はルソリチニブ群で優れていました（OS 10.7ヶ月 対 5.8ヶ月；EFS 8.3ヶ月 対 4.2ヶ月）。
– 反応持続期間はルソリチニブ群（中央値167日）でBAT群（中央値106日）よりも長く、再発/進行イベントや非再発死亡率は両群間で同様でした。
背景：疾患負荷と未充足のニーズ
急性移植片対宿主病（aGVHD）は、約30%～50%の受容者に影響を与え、移植後合併症の主な原因の1つであり、有意な病態、非再発死亡率（NRM）、生活の質の低下を引き起こします。一次治療は高用量全身ステロイドですが、半数近くの患者がステロイド抵抗性（SR）疾患となり、二次治療が必要となります。SR-aGVHDの治療選択肢は従来、不均一で満足度が低く、持続的な反応率は低く、長期生存も不良でした。JAK1/2阻害薬ルソリチニブは、GVHDの病態に関連するサイトカインシグナルを標的とする免疫調節作用があり、REACH2のランダム化データによりSR-aGVHDの救済オプションとしての役割が定義されました。モーティーら（J Clin Oncol, 2025）によって報告された最終24ヶ月解析は、BATとの比較でのより長期の有効性と安全性の結果を提供し、この高リスク集団の臨床判断に役立ちます。
研究デザイン
REACH2は、12歳以上のステロイド抵抗性aGVHDを有する患者を対象とした、ルソリチニブと医師選択の最良の利用可能な治療法（BAT）を比較するランダム化オープンラベルフェーズIII試験です。BATアームは現代の臨床実践を反映しており、治療医師が適切と考えたさまざまな薬剤が含まれていました。主要解析では、ルソリチニブが主要な反応エンドポイントで優れていることが既に示されており、ここでは最大24ヶ月の追跡調査後の最終的な有効性と安全性の結果がまとめられています。
主要な知見 — 有効性
最終REACH2解析では、いくつかの臨床的に重要なアウトカムでルソリチニブが優れていました。
無失敗生存（主要な長期比較エンドポイント）
無失敗生存（FFS）は、死亡、基礎疾患の再発/進行、またはaGVHDの新たな全身療法の追加を含むエンドポイントで、ルソリチニブ群ではBAT群と比較して有意に長かったです。ルソリチニブ群の中央値FFSは4.86ヶ月、BAT群は1.02ヶ月 (P < .001) でした。この統計的に堅牢で臨床的に重要な差異は、ルソリチニブが治療失敗イベントを遅らせ、新たな全身介入の必要性がなく期間を延長したことを示しています。
全生存と無事象生存
中央値の全生存はルソリチニブ群で優れていました：10.7ヶ月 (ルソリチニブ) 対 5.8ヶ月 (BAT)。無事象生存（EFS）は、治療失敗までの時間（進行と死亡を含む）を反映し、ルソリチニブ群（中央値EFS 8.3ヶ月）ではBAT群（4.2ヶ月）よりも長かったです。これらの生存エンドポイントの違いは、ルソリチニブによる初期の反応だけでなく、中期的なアウトカムの改善にもつながるという臨床的利点を示唆しています。
反応持続期間
反応者において、累積中央値の反応持続期間はルソリチニブ群で長かったです：167日 (範囲 22-677日) 対 106日 (範囲 10-526日)。この持続性は、早期の解析で示されたようにルソリチニブによる反応がより頻繁であるだけでなく、より持続的であることを支持しています。
非再発死亡率と悪性腫瘍の再発/進行
注目に値するのは、非再発死亡イベントの数は両群間で同様でした（ルソリチニブ群 72件 対 BAT群 71件）、悪性腫瘍の再発または進行イベントは低く、両群間で同様でした。これらの観察は重要です。標的免疫調節は理論的には移植片対腫瘍効果を損なう可能性がありますが、REACH2最終解析ではルソリチニブによる過剰な再発は確認されませんでした。
慢性GVHDの発生率
12ヶ月以降、ルソリチニブ群の慢性GVHDの発生率はBAT群よりも数値的に高かったものの、報告された95%信頼区間は重複しており、確定的な解釈は困難です。慢性GVHDは長期的な病態に大きな影響を与えるため、この傾向は追跡研究で注意深く検討されるべきであり、長期的なJAK阻害が慢性GVHDの生物学にどのように影響するかを理解する必要があります。
安全性の知見
最終解析で報告された安全性プロファイルは、主要解析とルソリチニブの既知の安全性スペクトラムと一致していました。提供されたサマリーデータには具体的な有害事象の詳細は記載されていませんが、JAK阻害の既知の毒性（造血機能障害や感染症合併症など）に対する注意が必要であり、推奨されるように用量調整、モニタリング、補助ケアを通じて管理する必要があります。
専門家のコメントと解釈
REACH2最終解析は、ルソリチニブがSR-aGVHDの救済療法として有効であり、初期の反応制御だけでなく、持続的な疾患制御を提供し、BATと比較して生存指標を改善することを示す証拠を強化しています。FFSの改善は特に意味があるエンドポイントであり、臨床的に重要な失敗イベントや追加の免疫抑制の必要性を遅らせることが示されています。これらのイベント自体には毒性や感染症リスクがあります。
メカニズム的には、JAK1/2阻害はaGVHDの病態に中心的な役割を果たすプロ炎症性サイトカインシグナル（例：IL-6、IFN-γ、その他のSTAT駆動経路）を対象とします。T細胞活性化とサイトカイン放出を調節することで、ルソリチニブは標的器官の炎症を減少させつつ、移植片対腫瘍活動を維持する可能性があります。これは、REACH2で両群間で比較可能な再発率が示されたことからも推測されます。
ただし、いくつかの制限事項と注意点を強調する必要があります。まず、BAT比較対照は複数の異なる薬剤と戦略を反映しており、現実の治療実践を反映していますが、ルソリチニブと単一の確立された二次治療法を直接比較する能力を低下させています。次に、中央値のOSとEFSが改善されたものの、絶対的な生存は両群ともに制限されており、SR-aGVHDの侵襲性と早期の効果的な戦略の必要性を強調しています。さらに、12ヶ月以降にルソリチニブ群で慢性GVHDの発生率が数値的に増加したことについて、市場投入後の厳密な監視と機序的な調査が必要です。これは、JAK阻害が慢性GVHDのリスクを変更するのか、それとも患者の生存期間が長いことで差異が明らかになるだけなのかを理解するためです。
臨床的には、REACH2の結果は、JAK阻害が可能であれば、SR-aGVHDの患者におけるルソリチニブの使用を支持しています。治療決定は、感染リスク、造血機能障害、合併症、過去の治療などを考慮して個別化する必要があります。データはまた、慢性GVHDと感染症合併症のための慎重な減量戦略と長期的なフォローアップの重要性を強調しています。
診療への影響と今後の研究
SR-aGVHDを管理する臨床医は、ルソリチニブを多様なBATと比較してFFSを有意に延長し、生存指標を改善する治療法と見なすことができます。実装には、造血機能障害のための用量調整プロトコル、感染症の監視（ウイルス再活性化を含む）、感染症と移植チームとの協調が必要です。
今後の研究の重点は次のとおりです：(1) GVHDにおけるJAK阻害の反応と毒性を予測するバイオマーカーの特定；(2) 慢性GVHDリスクを最小限に抑えるための最適な治療期間と減量戦略の定義；(3) aGVHDの早期段階でのルソリチニブの使用や組み合わせ療法のテスト；(4) 一般的に使用される個々の薬剤（例：体外光化学療法や特定の生物製剤）との直接比較研究を行い、相対的な利点とリスクを明確にする。
結論
REACH2の最終24ヶ月解析は、ルソリチニブがステロイド抵抗性急性GVHD患者において、最良の利用可能な治療法と比較して、無失敗生存期間の延長、中央値の全生存期間と無事象生存期間の改善、反応持続期間の延長などの臨床的に意味のある利益を提供することを示しています。悪性腫瘍の再発率の増加はなく、非再発死亡率のイベント数も同様でした。これらの知見は、ルソリチニブがSR-aGVHDの主要な治療選択肢であることを強調しつつ、感染リスクや造血機能障害への継続的な注意と、慢性GVHDやバイオマーカーに基づく使用へのさらなる研究の重要性を示しています。
資金源とclinicaltrials.gov
資金源と試験登録の詳細は、原著論文に報告されています：Mohty M et al., J Clin Oncol. 2025;43(34):3639-3645.
参考文献
Mohty M, Socié G, Szer J, Niederwieser D, Butler J, Wagner-Drouet E, Or R, Rovenvald-Zuckerman T, Bozdag SC, Forcade E, Grillo G, Kröger N, Stölzel F, Russo D, Sanz J, Sarkar R, Stefanelli T, Wilke C, Zeiser R, von Bubnoff N. Ruxolitinib Versus Best Available Therapy in Patients With Steroid-Refractory Acute Graft-Versus-Host Disease: Final Analysis From the Randomized Phase III REACH2 Trial. J Clin Oncol. 2025 Dec;43(34):3639-3645. doi: 10.1200/JCO-25-00809. Epub 2025 Oct 15. PMID: 41092247; PMCID: PMC12634147.
