ハイライト
– ロルンドロスタット（アルドステロン合成酵素阻害薬）は、制御不能な治療抵抗性高血圧患者において、24時間平均収縮期血圧をプラセボよりも大きく低下させた（12週間で2つの投与戦略ともにプラセボ調整値−7.9 mm Hgおよび−6.5 mm Hg）。
– 血圧低下は4週間目で測定可能だった（プラセボ調整値−5.3 mm Hg、ロルンドロスタット群全体）。
– 臨床的に重要な高カリウム血症（血清K+ >6.0 mmol/L）は、ロルンドロスタット投与群の5〜7％で見られ、プラセボ群では見られなかった。これはモニタリングが必要な安全性シグナルを示している。
背景と臨床的必要性
治療抵抗性および制御不能な高血圧は、複数の有効な薬剤クラスが利用可能であるにもかかわらず、心血管疾患の罹病率と死亡率の主要な要因である。アルドステロン過剰または不適切なアルドステロン活性化は、ナトリウム保持、体液量拡大、標的臓器障害に寄与し、制御困難な血圧を持つ患者の一部に影響を及ぼすと考えられている。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRAs）であるスピロノラクトンは、治療抵抗性高血圧患者の多くに効果的であるが、副作用や高カリウム血症により使用が制限されることがある。アルドステロン合成酵素阻害薬（ASIs）は、アルドステロン合成を減少させる上游作用により、アルドステロン活動を抑制する代替戦略を提供する。しかし、治療抵抗性高血圧患者におけるASIsの厳密な無作為化データは最近まで限られていた。
試験設計
Advance-HTN試験（NCT05769608）は、2〜5種類の降圧薬を使用しても制御不能な高血圧成人を対象とした多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験である。標準的な降圧薬レジメンを3週間継続した後、平均24時間外来収縮期血圧（ABP）が130 mm Hg以上の参加者は、プラセボ、ロルンドロスタット50 mg/日（安定用量群）、またはロルンドロスタット50 mg/日から4週目に外来収縮期血圧が130 mm Hg以上であれば100 mg/日に増量する（用量調整群）に1:1:1で無作為に割り付けられた。
主要評価項目は、基線から12週間後の24時間平均収縮期ABPの変化であり、プラセボとの最小二乗平均差として表現された。重要な副次評価項目は、基線から4週間後のロルンドロスタット群全体の24時間平均収縮期ABPの変化である。安全性評価には、特に血清カリウムの実験室モニタリングと副作用報告が含まれた。
対象者
285人の無作為化参加者のうち、94人がロルンドロスタット50 mg（安定用量）、96人が用量調整群、95人がプラセボを受けた。平均年齢は60歳で、参加者の53％が黒人であった。これは、治療抵抗性高血圧にしばしば過度に影響を受ける集団が適切に含まれていることを反映している。全参加者は、基線時において複数の降圧薬を服用しても持続的な高血圧を呈していた。
主要結果
主要評価項目（12週間での24時間収縮期ABPの変化）：
- 安定用量ロルンドロスタット（50 mg）：平均変化−15.4 mm Hg；プラセボ調整値−7.9 mm Hg（97.5% CI, −13.3 to −2.6）。
- 用量調整群（50 → 100 mg）：平均変化−13.9 mm Hg；プラセボ調整値−6.5 mm Hg（97.5% CI, −11.8 to −1.2）。
- プラセボ：平均変化−7.4 mm Hg。
重要な副次評価項目（4週間でのロルンドロスタット群全体の24時間収縮期ABPの変化）：
- プラセボ調整値−5.3 mm Hg（95% CI, −8.4 to −2.3）。
効果の解釈
プラセボ調整値約6〜8 mm Hgの24時間収縮期ABPの低下は、臨床的に意味がある。疫学的および試験データによれば、収縮期血圧の微小な低下でも、時間とともに脳卒中や心筋梗塞のリスクが低下することが示されている。以前の治療抵抗性高血圧試験で報告されたスピロノラクトンの効果（しばしばオフィスBPの平均低下がより大きい）と比較すると、ロルンドロスタットの外来ABPの変化は有望であり、特に外来ABPはアウトカムの予測因子として強力であり、ホワイトコート効果の影響が少ないためである。
安全性と忍容性
最も注目すべき安全性シグナルは高カリウム血症である。カリウム濃度>6.0 mmol/Lは、安定用量群で5人（5%）、用量調整群で7人（7%）に見られ、プラセボ群では見られなかった。報告書は、主要サマリーでは高カリウム血症による致死的イベントは示されていないが、高カリウム血症の頻度は臨床的に重要であり、実際の使用では慎重なモニタリングが必要となる。その他の副作用の詳細は提供されたサマリーには記載されていないが、アルドステロン抑制の標準的な懸念事項——腎機能や副腎ステロイドプロファイルへの影響など——は、完全なデータテーブルで注意深く検討されるべきである。
用量戦略の観察
興味深いことに、安定用量50 mgは、12週間でプラセボ調整値の血圧低下が、必要に応じて100 mgに増量する戦略よりも数値的に大きかった。この理由としては、増量のタイミング（4週間後）、個々の変動、またはサンプルの小さな違いなどが考えられる。用量-反応関係や曝露-効果関係のさらなる分析が必要である。
試験の強み
- 無作為化、二重盲検、プラセボ対照設計はバイアスを最小限に抑える。
- 主要評価項目として24時間外来血圧を使用することで、オフィス測定の変動に影響されにくい堅牢で臨床的に重要な指標が得られる。
- 黒人参加者が相当数含まれていることで、しばしば試験で過小評価される高リスク集団への一般化可能性が向上する。
制限点
- 期間が相対的に短い（12週間）ため、長期の効果、持続性、心血管イベントの低減については情報が不足している。
- 高カリウム血症のイベントは活性治療群に集中しており、長期フォローアップが必要である。これにより、高カリウム血症の頻度、重症度、逆転可能性、および腎機能変化の臨床的影響を理解できる。
- 背景の降圧薬レジメンは無作為化前に標準化されたが、過去の薬物暴露や服薬順守の異質性は、実世界の反応に影響を与える可能性がある。
- 試験は主に代用生理学的エンドポイント（外来ABP）を評価しており、臨床的アウトカム（心血管イベント、心不全、慢性腎臓病の進行）を評価していない。ネットの臨床的ベネフィットを確立するためには、アウトカム試験が必要である。
臨床的意義
ロルンドロスタットは、制御不能な治療抵抗性高血圧患者の外来収縮期血圧を低下させる有効な薬剤である。その効果サイズは臨床的に関連性があり、早期（4週間以内）に測定可能である。しかし、有意な高カリウム血症の発生率は、この薬剤が実際の使用時には慎重な患者選択と実験室モニタリングを必要とする可能性がある——特に腎機能低下、基線高カリウム血症、RAASブロックによりカリウム上昇を引き起こしやすい患者の場合。
可能な臨床的役割には、MRAに耐えられない患者や他の薬剤で制御できないアルドステロン駆動性高血圧患者に対する代替または補助薬としての使用が含まれる。しかし、安全性シグナルと長期のアウトカムデータの欠如により、効果と安全性のさらなる評価が完了するまでの間、ロルンドロスタット（または他のASI）は研究用オプションとして位置づけられるべきである。
研究的意義と次なるステップ
今後の研究の主要な問いには以下のものが含まれる：
- 長期の効果と持続性、血圧低下の効果、心血管アウトカム（重大な心血管イベント、心不全、慢性腎臓病の進行）への影響。
- 高カリウム血症リスクの詳細な特徴付け：タイミング、予測因子（例：基線eGFR、併用薬）、および効果的な緩和策（用量調整、カリウムバインダー、モニタリング間隔）。
- MRA（スピロノラクトン/エプレノン）との直接比較により、相対的な効果と安全性を定義し、最も利益を得られる患者群を特定する。
- アルドステロン抑制、副腎ステロイド生成、オフターゲット効果を評価するメカニズム研究。
専門家のコメント
治療抵抗性高血圧に詳しい医師は、アルドステロン合成を標的とする新しい作用機序を歓迎するだろう。外来血圧の使用は内部妥当性を強化する重要な点である。しかし、特に高カリウム血症を含む安全性プロファイルは慎重な評価を必要とする。実際の使用では、ロルンドロスタットが利用可能になった場合、初期と用量変更後の頻繁なカリウムとクレアチニンモニタリング（例：開始後1〜2週間内および用量変更後）が慎重に行われ、eGFR <45 mL/min/1.73 m2の患者では慎重に使用し、カリウムを増加させる他の薬剤と併用する場合は避けるか、用量を減らすことが望ましい。
結論
Advance-HTN無作為化試験は、ロルンドロスタットが、制御不能な治療抵抗性高血圧成人において、プラセボと比較して24時間収縮期外来血圧を有意に低下させることを示している。この薬剤は早期の効果を示すが、治療群の5〜7%で臨床的に重要な高カリウム血症が発生するという大きな安全性シグナルが存在し、これが臨床採用に影響を与える。より長い期間の試験、より大きな集団、MRAとの直接比較、アウトカム試験が行われるまで、ロルンドロスタットを通常の診療に組み込むことはできない。
資金提供と登録
Mineralys Therapeuticsによって資金提供された。ClinicalTrials.gov番号：NCT05769608。
参考文献
1. Laffin LJ, Kopjar B, Melgaard C, et al; Advance-HTN Investigators. Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension. N Engl J Med. 2025 May 8;392(18):1813-1823. doi:10.1056/NEJMoa2501440 IF: 78.5 Q1 .
2. Williams B, MacDonald TM, Morant S, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet. 2015;386(10008):2059-2068.
