ハイライト
– レティファンリマブとプラチナベースの化学療法の併用は、一線治療の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）において、単独の化学療法と比較して全生存期間を有意に延長します。
– この研究には非扁平上皮組織型と扁平上皮組織型が含まれ、サブタイプ間で生存利益が一貫していました。
– レティファンリマブと化学療法の併用の安全性プロファイルは、PD-1/PD-L1阻害薬の既知の効果と一致し、管理可能な治療関連有害事象が観察されました。
– レティファンリマブは、転移性NSCLCにおける免疫チェックポイント阻害剤へのアクセスを拡大する潜在的な新しい免疫療法オプションを代表します。
研究の背景
非小細胞肺がん（NSCLC）は世界中で肺がんの約85％を占めており、依然としてがん死亡の主要な原因となっています。転移性NSCLCは一般的に治癒不能であり、全身療法の目的は生存期間の延長と生活の質の維持です。近年、プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）またはそのリガンドPD-L1を標的とする免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の組み合わせは、一線治療のパラダイムを革命化し、全生存期間（OS）の改善をもたらしています。しかし、規制や経済的要因により、これらの療法へのアクセスは地域によって異なるため、治療オプションを広げる新しい薬剤の評価が必要です。
レティファンリマブは、NSCLCで初步的な安全性と活性信号を示したヒト化PD-1阻害薬です。第3相POD1UM-304試験は、治療未経験の転移性扁平上皮組織型または非扁平上皮組織型NSCLC患者において、レティファンリマブと標準的なプラチナベースの化学療法の組み合わせをプラセボと化学療法との比較で評価することを目的として設計されました。
研究デザイン
POD1UM-304は、約124の病院と個人診療所で実施された多地域、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第3相試験で、16カ国で行われました。対象者は18歳以上の成人で、組織学的に確認されたIV期NSCLC（扁平上皮組織型と非扁平上皮組織型）、東部協力腫瘍学会（ECOG PS）0または1、および転移性疾患に対する既往の全身療法がないことが条件でした。
参加者は2:1で、レティファンリマブ375 mgまたはプラセボを21日のサイクルの初日に静脈内投与を受け、腫瘍組織型に応じてプラチナベースの化学療法と組み合わせました。非扁平上皮組織型の患者はペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチンを4サイクル受け、その後はメンテナンスペメトレキセドを受けました。扁平上皮組織型の患者はカルボプラチンとパクリタキセルまたはナブ-パクリタキセルを4サイクル受け、メンテナンス化学療法はありませんでした。レティファンリマブまたはプラセボは最大35サイクルまたは進行、耐えられない毒性、または同意の撤回まで投与されました。
無作為化はPD-L1腫瘍比例スコア、地理的地域、主要組織型に基づいて層別化されました。主要エンドポイントは全生存期間（OS）で、無作為化から任意の原因による死亡までの時間を定義しました。副次エンドポイントには安全性評価と有害事象の評価が含まれました。
主要な知見
2020年9月から2023年3月の間に1388人の患者がスクリーニングされ、583人が無作為化されました：レティファンリマブと化学療法のグループには391人、プラセボと化学療法のグループには192人が割り付けられました。この集団には非扁平上皮組織型NSCLCの患者が381人（65%）、扁平上皮組織型NSCLCの患者が202人（35%）含まれていました。大部分の患者は男性（80%）で、中央年齢は64歳でした。
全生存期間：レティファンリマブ群の中央OSは、プラセボ群（18.1ヶ月 [95% CI 16.2-21.0] 対 13.4ヶ月 [11.0-16.7]）よりも有意に長かったです。死亡のハザード比（HR）は0.75（95% CI 0.60-0.93；p=0.0042）で、レティファンリマブ追加による死亡リスクが25%低下したことを示しています。
安全性プロファイル：治療関連有害事象（TEAE）はレティファンリマブ群でより頻繁に観察され、深刻なTEAE（41% 対 30%）、グレード3以上の事象（61% 対 54%）、治療関連の投与遅延（43% 対 35%）が報告されました。有害事象により治療を中止したのは、レティファンリマブ群では8%、プラセボ群では5%でした。重要な点は、COVID-19関連の致死的TEAEが両群で同等（1% 対 3%）だったことです。安全性プロファイルは、PD-1/PD-L1阻害薬と化学療法の組み合わせで観察される既知の免疫関連毒性と化学療法関連毒性と一致していました。
組織型とサブグループの知見：利益は扁平上皮組織型と非扁平上皮組織型の両方で観察され、基線時のPD-L1発現に関係なく、幅広い適用性を示しました。地理的地域とPD-L1スコアに基づく層別解析により、結果の堅牢性が確認されました。
専門家のコメント
POD1UM-304試験は、一線治療の転移性NSCLC管理におけるPD-1阻害薬の役割の拡大に強力な証拠を追加します。この研究は、主要な組織型を包括し、厳密な二重盲検とプラセボ対照のデザインを採用している点でユニークです。レティファンリマブと化学療法の組み合わせによる中央OSの4.7ヶ月の改善は、類似した人口での承認済みチェックポイント阻害薬（ペムブロリズマブやニボルマブなど）と化学療法の組み合わせで報告された結果と好意的に一致しています。
安全性の知見は予想される免疫介在性毒性と化学療法の影響を反映していますが、管理可能であり、レティファンリマブのリスク-ベネフィットプロファイルは現在の基準と一致しています。特に、多様な世界の人口を含むことで汎用性が向上しました。
ただし、長期生存、生活の質、反応最適化のための潜在的なバイオマーカーの評価のため、さらなるフォローアップが必要です。直接的な比較有効性研究は、レティファンリマブの位置づけを確立するために有用です。
結論
POD1UM-304第3相試験は、レティファンリマブをプラチナベースの化学療法に加えることで、一線治療の転移性NSCLCにおいて全生存期間が有意に改善することを確立しました。これは扁平上皮組織型と非扁平上皮組織型の両方に及ぶものです。安全性プロファイルは、PD-1チェックポイント阻害作用と化学療法の組み合わせの既知の効果と一致しています。レティファンリマブは有望な治療オプションを提供し、高度なNSCLC患者に対する効果的な免疫療法の組み合わせへのアクセスを拡大する可能性があります。臨床実践への統合には、比較効果、コスト、地域での薬剤の可用性を考慮する必要があります。継続的な研究は、最大の利益を得る患者サブセットと長期的な結果をさらに明確にする必要があります。
資金提供と臨床試験登録
この研究は、インサイト社によって資金提供されました。試験はClinicalTrials.govにNCT04205812の識別子で登録されています。
参考文献
Lu S, Vynnychenko O, Kulyaba Y, Kuchava V, Ibrahim A, Moiseenko F, Arslan C, Nguyen DT, Petrovic M, Cicin I, Bibichadze K, Cil T, Shi J, Olmez OF, Gogishvili M, Artac M, Nguyen HG, Cornfeld M, Tian C, Munteanu MC, Sette CVM, Bondarenko I; POD1UM-304 Study Team. Retifanlimab versus placebo in combination with platinum-based chemotherapy in patients with first-line non-squamous or squamous metastatic non-small-cell lung cancer (POD1UM-304): a phase 3, multiregional, placebo-controlled, double-blind, randomised study. Lancet Respir Med. 2025 Sep 19:S2213-2600(25)00209-7. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00209-7. Epub ahead of print. PMID: 40983066.
