主要なハイライト
1. 非劣性の悪化リスク
本研究は主目的を達成し、再構成帯状疱疹ワクチン（RZV）が自己免疫性リウマチ性疾患（AIRD）患者における疾患悪化のリスクにおいてプラセボに非劣性であることを示しました。ワクチン群の悪化率は14％で、プラセボ群は15％でした。
2. 免疫抑制患者での反応性の軽減
AIRD患者は健康対照群と比較して副作用が少ないことが報告されました。これは、リウマチ性疾患の管理に使用される基準の免疫抑制療法がワクチンの補助系による即時炎症反応を抑制する可能性があることを示唆しています。
3. 強固な安全性プロファイル
重篤な副作用はまれで、RZV群とプラセボ群の間でバランスが取れていました。これは、しばしば生ワクチンプロトコルから除外される高リスク集団に対してRZVが安全な選択肢であることを確認しています。
疾患負担と臨床的背景
自己免疫性リウマチ性疾患（AIRD）と診断された患者、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、血管炎などは、一般人口よりも帯状疱疹（HZ）のリスクが著しく高いです。この脆弱性は、基礎疾患に関連する内在的な免疫不全と、免疫抑制薬の二次効果という複数の要因から生じます。伝統的な管理方法であるグルココルチコイド、従来の合成疾患修飾抗リウマチ薬（csDMARDs）、生物学的製剤は、潜伏状態を維持するために重要な細胞性免疫をさらに損ないます。
歴史的には、この集団での帯状疱疹予防は利用可能なワクチンの性質により複雑でした。古い生ワクチンは、強力な免疫抑制を受けている患者では禁忌でした。再構成帯状疱疹ワクチン（RZV）の登場により、ウイルス表面糖タンパク質（gE）とAS01B補助系を組み合わせた非生ワクチンの代替手段が提供されました。しかし、医師の間には、強力な補助系が基礎となるリウマチ性疾患の免疫介在性悪化を引き起こす可能性があるという懸念がありました。この第4相研究は、これらの懸念に対処するために高レベルの臨床的証拠を提供しています。
研究デザインと方法論
この単施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第4相研究は、ブラジルの三次医療機関で実施されました。試験には18歳以上のAIRDの確定診断を受けていた1,192人の患者が参加しました。重要な参加条件は、患者が初回試験訪問の少なくとも4〜12週間前にグルココルチコイドまたはDMARDの安定した用量を使用していることでした。
参加者は1:1の割合でRZVまたは生理食塩水プラセボの2回投与を受け、6週間隔で投与されました。安全性と反応性のベンチマークを提供するために、393人の健康対照群が別途登録され、2回のRZV投与を受けました。初回84日の二重盲検期間後、プラセボ群の患者はオープンラベル期間に移行し、ワクチンを接種することで、すべての参加者が最終的に予防接種にアクセスできるようにしました。
主要なアウトカムは、初回投与後84日以内の疾患悪化（疾患活動性の悪化）の発症率でした。非劣性は、RZVとプラセボの悪化率の差の片側95%信頼区間の上限が5%未満であることを事前に定義していました。
主要な知見の分析
有効性と悪化率
主要解析にはRZV群559人とプラセボ群557人が含まれました。結果は疾患安定性に関する安全性について強い証拠を提供しました。RZV群では80人（14%）が悪化を経験し、プラセボ群では84人（15%）が悪化を経験しました。群間の差は-1.2%（95%信頼区間-4.7〜2.2）で、非劣性のp値は0.0018でした。この研究は明確に、ワクチンが基礎となる自己免疫活動をプラセボ投与を超えるレベルまで悪化させないと示しました。
安全性と反応性の比較
最も興味深い知見の1つは、AIRD患者と健康対照群の副作用（AEs）の比較でした。初回投与後、AIRD-RZV群の77%がAEsを報告し、健康対照群は90%でした。2回目の投与後、それぞれの率は72%と81%でした。これは、ワクチンが反応性を持つものの、免疫抑制療法を受けている患者は健康な個人よりも注射部位痛、疲労、筋肉痛などの症状が少ないことを示しています。これは、AS01B補助系によって通常引き起こされるサイトカイン反応が免疫抑制剤によって鈍化されることによるものと考えられます。
重篤な副作用
安全性モニタリングでは、重篤な副作用（SAEs）は頻度が低かったです。初回投与後、SAEsはRZV群とプラセボ群の両方で1%に過ぎませんでした。2回目の投与後も、RZV群で2%、プラセボ群で1%でした。新たな安全性シグナルは特定されず、過去の免疫不全患者、例えば血液腫瘍や臓器移植を受けた患者を対象とした試験とのプロファイルは一致していました。
専門家のコメントと臨床的意義
この第4相研究の結果は、リウマチ学界にとって非常に安心材料です。長年にわたり、自己免疫疾患の文脈でのワクチン接種に対する不安は、分子模倣や補助系誘発免疫刺激による疾患悪化の理論的リスクによって引き起こされてきました。二重盲検、プラセボ対照設計（臨床的証拠の金標準）を用いることで、この研究はRZVが短期的な疾患悪化を有意に引き起こさないという決定的なデータを提供しています。
医師は、研究対象者の人口統計学的多様性に注意すべきです。研究対象者にはアフリカ系と白人の患者がほぼ均等に含まれており、結果の一般化可能性が高まっています。ブラジルでの単施設研究という制約がありますが、大規模なサンプルサイズと厳密なマスキングプロトコルにより、結論に大きな信頼性が与えられています。さらに、免疫抑制患者が健康対照群よりも副作用が少ないという観察は、患者へのカウンセリング時にワクチン接種後の不快感に対する期待を管理するために使用できます。
本研究は安全性と悪化（84日までの短期アウトカム）に焦点を当てていましたが、RZVの長期免疫原性と有効性は今後の研究の関心事です。帯状疱疹関連合併症、特に帯状疱疹後神経痛の高い負担を考えると、これらの安全性データはAIRD患者の標準接種スケジュールにRZVを積極的に統合することを支持しています。
まとめと結論
ブラジルの第4相試験は、再構成帯状疱疹ワクチンが自己免疫性リウマチ性疾患患者において安全性と耐容性が高いことを確認しました。本研究は主な非劣性エンドポイントを達成し、疾患悪化のリスクがプラセボと比較して増加しないことを示しました。さらに、AIRD患者群では健康対照群と比較してワクチンの反応性プロファイルが良好でした。これらの知見は、免疫不全成人に対する帯状疱疹ワクチン接種を推奨する現在の臨床ガイドラインを支持し、医師や患者のワクチン接種による疾患不安定性に関する懸念を軽減するのに役立ちます。
資金提供と試験登録
本研究はGSKとサンパウロ州研究支援基金（FAPESP）によって資金提供されました。試験はClinicalTrials.govにNCT05879419の識別子で登録されています。
参考文献
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