ハイライト
– 755人の口腔扁平上皮癌（OSCC）かつ病理学的にリンパ節陽性の患者の多施設後ろ向きコホート研究で、主な節外浸潤（ENE ＞2 mm）を持つ患者では補助化学療法と放射線療法の組み合わせが無病生存率と全生存率を改善したが、軽微な ENE（≤2 mm）を持つ患者には利益は見られなかった。
– 確率スコアマッチング分析では、軽微な ENE では化学療法の効果は測定できないが、主な ENE では無病生存率（DFS）と全生存率（OS）に実質的な絶対的な利益が見られた。ただし、局所制御には明確な改善は見られなかった。
背景
節外浸潤（ENE）— 淋巴節被膜を超えた腫瘍浸潤 — は頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）における悪性予後の重要な因子である。ENE は地域再発と遠隔転移のリスクを高め、術後治療決定の重要な要素となっている。20年前の大規模ランダム化試験（RTOG 9501, EORTC 22931）では、切除後の高リスク特徴（陽性縁と/または ENE）を持つ患者に対する術後放射線療法に全身プラチナ製剤化学療法を追加することの利益が確認され、補助化学放射線療法（CRT）のガイドライン推奨に影響を与えた。
最近では、ENE の異質性に注目が集まっている。病理学者や外科医は ENE の程度に基づいて、一般的に 2 mm の閾値を使用して軽微（≤2 mm）と主（＞2 mm）の ENE に分類している。これにより、臨床医にとって実践的な疑問が生じている：すべての ENE を同じように扱うべきか、または限定的な（軽微な）ENE では化学療法の毒性を避けられるのか？
研究デザイン
Manojlovic-Kolarskiらは、オーストラリア、アメリカ合衆国、カナダの4つの大規模な頭頸部手術センターでの後ろ向き多施設コホート研究を行い、この疑問に答えた（JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025）。
主要な特徴：
- 対象：2005年から2018年に手術切除を受けた755人の口腔扁平上皮癌で病理学的にリンパ節陽性の患者（最終フォローアップ 2022年）。
- 暴露：存档病理学資料から ENE の程度を再評価し、軽微（≤2 mm）と主（＞2 mm）に分類した。補助療法はガイドラインに従い、患者は術後放射線療法のみまたは化学放射線療法（プラチナ製剤化学療法と放射線療法の同時投与）を受けた。
- アウトカム：主要な腫瘍学的エンドポイントは局所制御（LRC）、無病生存率（DFS）、全生存率（OS）である。研究者は測定された混雑因子を調整し、ENE サブグループ内の化学療法追加の効果を評価するために多変量 Cox 回帰分析と確率スコアマッチングを使用した。
- 統計：解析には単変量モデル、多変量モデル、および ENE 層内の比較可能な治療群と未治療群の構築のための確率スコアマッチングが含まれた。
主要な結果
対象群の特性：
- 全体コホート：755人の患者（平均年齢 61.7 歳、女性 36%）。
- 軽微な ENE：126人（17%）；そのうち 50人（39.7%）が補助化学療法と放射線療法を受けた。
- 主な ENE：243人（32%）；そのうち 116人（47.8%）が補助化学療法を受けた。
多変量分析（化学療法 vs 放射線療法のみ）：
- 軽微な ENE：化学療法はアウトカムの改善とは関連しなかった — LRC HR 1.07 (95% CI, 0.49–2.32)，DFS HR 0.96 (95% CI, 0.56–1.66)，OS HR 0.97 (95% CI, 0.55–1.73)。
- 主な ENE：化学療法は DFS (HR 0.58; 95% CI, 0.41–0.81) と OS (HR 0.61; 95% CI, 0.38–0.98) の改善と関連していた。主な ENE 群では LRC に統計的に有意な改善は報告されていない。
確率スコアマッチング分析（選択バイアスの削減）：
- 軽微な ENE マッチング群：CRT と放射線療法のみの間で 3 年または中央値のアウトカムに有意な差は見られなかった — LRC 71% vs 75% (差 4%, 95% CI -18% to 26%)，DFS 56% vs 56% (差 0%, 95% CI -25% to 25%)，OS 57% vs 57% (差 0%, 95% CI -25% to 25%)。
- 主な ENE マッチング群：化学療法は DFS 33% vs 11% (差 22%, 95% CI 5%–38%) と OS 41% vs 15% (差 26%, 95% CI 8%–44%) の改善と関連していたが、LRC (61% vs 62%; 差 1%, 95% CI -17% to 21%) には有意な改善は見られなかった。
結果の解釈：
- 本研究は、主な ENE がある患者に対する化学療法追加の臨床的に意味のある利益を支持している。特に、DFS と OS の改善と絶対的な生存率の向上が示されている。
- 軽微な ENE では、測定可能な利益が見られなかったことから、補助放射線療法に化学療法を追加することは不要であり、患者を全身毒性にさらす理由がない。
専門家のコメントと臨床的意義
臨床的重要性：
- 現在のガイドライン実践（主に RTOG 9501 と EORTC 22931 に基づく）は、ENE を高リスク特徴としてグループ化していたため、補助 CRT の推奨が行われていた。しかし、これらの試験は ENE の程度による分類が行われる前であり、軽微と主の ENE の区別を評価していなかった。
- 新しい多施設データは、口腔扁平上皮癌の術後決定を洗練する証拠を提供している。主な ENE （＞2 mm）を持つ患者では、データは現代の標準的な治療法を強化しており、補助化学放射線療法が全身疾患制御と生存率の改善に関連している。
- 軽微な ENE （≤2 mm）を持つ患者では、明確な生存率の向上がないため、化学療法の利益と毒性を秤にかけるべきである。特に、高齢者や併存症があり化学療法のリスクが増加する患者では、単独の放射線療法を合理的な選択肢とすることができる。
メカニズムの考慮：
- 主な ENE 患者における生存率の向上と局所制御の明確な改善のない乖離は、化学療法が遠隔再発や微小転移を主に抑制している可能性を示唆している。大きな ENE は高い全身腫瘍負荷/攻撃性を反映しており、全身療法からより大きな利益を得ていると考えられる。
考慮すべき制限：
- 後ろ向きデザイン：多施設サンプリング、中心病理学的レビュー、多変量調整、確率マッチングが行われたが、残存混雑因子と治療選択バイアスは完全には排除できない。
- 治療の異質性：化学療法レジメン、放射線療法技術と用量、タイミング、サポートケアは施設によっても長い研究期間（2005–2018年）によって異なる可能性がある。
- 病理学的測定の変動性：ENE の程度の測定には観察者間の変動性がある。存档標本は再評価されたが、一部の測定誤差は避けられない。
- 外部妥当性：コホートには大規模な手術施設が含まれているため、他の環境での結果は異なる可能性がある。また、非口腔部位の HNSCC （例：口咽頭、喉頭）への適用性は不確定である。
臨床医への実用的な推奨
– 完全切除後の病理学的な主な ENE （＞2 mm）を持つ口腔扁平上皮癌患者では、補助化学放射線療法を標準的な治療法として維持すべきである。特に、全身療法に耐えられる患者において、DFS と OS の利益が示されている。
– 軽微な ENE （≤2 mm）を持つ患者では、個別の決定を行うべきである。化学療法を省略する要因には、高齢、重大な併存症、限界のパフォーマンスステータス、または化学療法関連の毒性を避けることを強く希望する患者の意向が含まれる。多学科的な腫瘍委員会がこれらの症例を審議すべきである。
– 病理学的な ENE の程度を報告に明確に記載し、証拠に基づく術後計画を容易にする。
– 軽微な ENE で化学療法を省略する場合、高品質な放射線療法の提供と密接な監視を行い、患者に対して不確実性とその理由を説明する。
研究とガイドラインの含意
– 前向き検証：ENE の程度によって分類されたランダム化比較試験や前向きレジストリ研究が決定的な証拠を提供する。特に、軽微な ENE 専門の補助放射線療法単独と CRT の比較を目的とした実用的な試験は価値があるが、集積が困難である可能性がある。
– バイオマーカーと画像：分子マーカーや循環腫瘍 DNA を評価する研究は、病理学的な測定だけでなく、補助全身療法を個別化するのに役立つ可能性がある。
– ガイドラインの更新：ガイドラインパネル（例：NCCN）は、術後推奨事項の修正として ENE の程度を認識することを検討する可能性があるが、正式な推奨事項を変更する前に前向きの確認とさらなる確認データを待つことが多い。
結論
この大規模な多施設コホート研究は、補助化学療法の利益が手術で治療された口腔扁平上皮癌の節外浸潤の程度によって異なるという、臨床的に実践可能な証拠を提供している。主な ENE （＞2 mm）では、化学療法を補助放射線療法に追加することで DFS と OS が改善するが、軽微な ENE （≤2 mm）では化学療法の明確な利益は見られなかった。臨床医は、ENE の程度、患者の適性、および患者の意向を考慮して補助療法の決定を個別化すべきである。一方、腫瘍学コミュニティは前向き検証とバイオマーカー駆動のリスク分層を優先すべきである。
資金源と clinicaltrials.gov
資金源と開示：詳細な資金源と利害関係開示については、原著論文（Manojlovic-Kolarski M et al., JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025）を参照のこと。本分析はピアレビューされた報告書の要約および解釈である。
参考文献
1. Manojlovic-Kolarski M, Su S, Weinreb I, et al. Adjuvant Chemoradiotherapy for Oral Cavity SCC With Minor and Major Extranodal Extension. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025;151(8):785-794. doi:10.1001/jamaoto.2025.1721.
2. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. Lancet. 2004;364(9446):1645-1653. doi:10.1016/S0140-6736(04)17388-8.
3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 2004;350(19):1937-1944. doi:10.1056/NEJMoa032646.
4. Amin MB, Edge S, Greene F, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Springer; 2017.
5. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers. Accessed 2024. https://www.nccn.org
