ハイライト
PREOPANC-2 ランダム化第3相試験では、再発可能または境界再発可能膵管腺癌（PDAC）患者における新規術前 FOLFIRINOX と新規術前ジェムシタビンベースの化学放射線療法の全生存期間の結果を比較しました。手術と補助療法を経て、両治療アプローチ間で中央値全生存期間に統計的に有意な差は認められませんでした。両治療法は相当するが管理可能な毒性を示し、異なる安全性プロファイルを有していました。これらの知見は、臨床実践において両新規術前戦略を考慮することを支持しています。
研究背景
膵管腺癌（PDAC）は、侵襲的な生物学的特徴と遅い診断時期により、世界中でがん関連死亡の主要な原因の一つとなっています。手術切除は長期生存の最良の機会を提供しますが、初期手術による再発可能および境界再発可能症例の予後は、早期全身転移と高再発率により不十分です。新規術前療法レジメンは、腫瘍のダウンステージング、微小転移病変の根絶、および手術適応患者のより良い選択により、腫瘍学的予後を改善することを目指しています。
以前、ジェムシタビンベースの化学放射線療法は、局所制御のために PDAC の広く受け入れられた新規術前治療でした。最近、FOLFIRINOX（オキサリプラチン、イリノテカン、レウコボリン、フルオロウラシルを組み合わせた多剤併用化学療法）は、転移性および補助療法設定で効果を示し、新規術前設定でも増加しています。しかし、再発可能および境界再発可能 PDAC における新規術前設定でのこれらのアプローチの直接比較は不足していました。
研究デザイン
PREOPANC-2 は、オランダの19施設で実施された研究者主導の多施設、オープンラベル、ランダム化第3相試験です。18歳以上の再発可能または境界再発可能 PDAC 患者で、世界保健機関（WHO）パフォーマンスステータス 0 または 1 の患者を対象としていました。患者は 1:1 で2つの新規術前戦略に無作為に割り付けられました：
- FOLFIRINOX アーム (FFX)：8サイクルの新規術前 FOLFIRINOX を2週間隔で投与し、静脈内オキサリプラチン（85 mg/m2）、イリノテカン（180 mg/m2）、レウコボリン（400 mg/m2）、ボルスフルオロウラシル（400 mg/m2）、持続静脈内フルオロウラシル（46時間にわたる2400 mg/m2）を投与し、その後手術を行いました（補助療法なし）。
- 化学放射線療法アーム (CRT)：3サイクルの新規術前ジェムシタビン（各サイクルの特定日に静脈内1000 mg/m2）と低分割放射線療法（第2サイクル中に15分割で36 Gy）を組み合わせ、その後手術と4サイクルの補助ジェムシタビンを行いました。
無作為化は、再発可能性状態と参加施設によって層別化されました。主要評価項目は、非適合患者を除外した修正意図治療集団での全生存期間でした。副次評価項目には、安全性と治療関連有害事象が含まれました。
主要な知見
2018年6月から2021年1月まで、375人の患者が無作為に割り付けられました：188人が FOLFIRINOX グループ、187人が化学放射線療法グループに割り付けられました。6人の患者が非適合または脱落により除外され、369人の患者が解析されました（男性56%）。中央値追跡期間は42.3か月でした。主要なアウトカムは以下の通りです：
- 全生存期間：FOLFIRINOX グループの中央値全生存期間は21.9か月（95% CI: 17.7–27.0）、化学放射線療法グループは21.3か月（95% CI: 16.8–25.5）でした。ハザード比（HR）は0.88（95% CI: 0.69–1.13；p=0.32）であり、統計的に有意な差は認められませんでした。
- 毒性：両グループでグレード3-4の有害事象は頻繁に観察されました。特に、好中球減少は25%（FFX）対22%（CRT）、下痢は FOLFIRINOX でより一般的でした（23% 対 1%）、白血球減少は CRT アームでより頻繁でした（8% 対 15%）。重篤な有害事象は比較的同等（49% 対 43%）であり、治療関連死亡は稀でしたが両グループで観察されました。
安全性プロファイルは、レジメンの既知の毒性を反映しており、消化器系毒性は FOLFIRINOX でより目立ち、血液学的毒性は両アームで確認されました。
専門家コメント
PREOPANC-2 試験は、再発可能および境界再発可能膵臓がんの新規術前管理に関する比較有効性研究として厳密に実施され、貴重なデータを提供しています。有意な生存差がないことから、両レジメンは合理的な選択肢であり、医師は患者の適性、毒性プロファイル、および機関の経験に基づいて治療を調整することができます。
FOLFIRINOX での著しい毒性、特に下痢は、慎重な患者選択と支援ケアが必要です。一方、ジェムシタビンベースのアプローチでの放射線療法の追加は、特定の腫瘍生物学や解剖学的サブグループに利益をもたらす可能性がありますが、この試験では生存優越性は確認されませんでした。
制限点には、人種や民族データの欠如があり、これは広範な一般化に影響を与える可能性があります。また、オープンラベル設計は化学療法試験では一般的ですが、主観的な有害事象の報告に影響を与える可能性があります。
結論
再発可能または境界再発可能 PDAC 患者において、新規術前 FOLFIRINOX は、新規術前ジェムシタビンベースの化学放射線療法に引き続き補助ジェムシタビンで全生存期間を改善しません。両アプローチは、重要なが管理可能な毒性に関連しています。これらの知見は、多職種治療計画の中で最適な予後を達成するために、いずれかの新規術前戦略を使用することを支持しています。
今後の研究では、反応予測バイオマーカーの同定と患者選択基準の洗練が必要であり、この困難な疾患における個別化された治療戦略の改善に寄与する可能性があります。
資金提供と試験登録
この試験は、オランダがん協会と ZonMw によって資金提供されました。EudraCT で登録番号 2017-002036-17 として登録されています。
参考文献
Janssen QP, van Dam JL, van Bekkum ML, et al. Neoadjuvant FOLFIRINOX versus neoadjuvant gemcitabine-based chemoradiotherapy in resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-2): a multicentre, open-label, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):1346-1356. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00363-8. Epub 2025 Sep 10. PMID: 40945523.
