はじめに
術前治療（手術前の治療）は、腫瘍のステージダウン、切除可能性の向上、および術前ウィンドウでの全身療法のテストのためにますます使用されています。いくつかのがん（乳がん、直腸がん、膀胱がん）では、術前治療後の病理応答（例えば、残存する生着腫瘍の割合や病理学的完全対応）は、治療効果の代替指標として認められており、予後を予測することができます。しかし、腎細胞がん（RCC）では、術前治療後に腎摘出標本をどのように準備し、病理応答をどのように測定し、報告するかについての国際的な標準的なアプローチがこれまで欠けていました。
国際術前腎がんコンソーシアム（INKCC）のBlackmurら（The Lancet Oncology, 2025）が発表した系統的レビューとコンセンサス努力では、術前RCCの報告実践を調査し、試験と研究環境で組織処理と報告を標準化するための実用的なコンセンサス推奨事項をまとめました。このガイドラインは、文献における報告の非一貫性、再現性を制限する不均一なサンプリング、RCCにおける意味のある病理応答の定義の欠如といった臨床的なギャップに対応しています。
なぜ今これが重要なのか
– RCCの全身療法オプションは急速に進化しており、免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）、ICI/チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の組み合わせ療法、新しい標的療法が早期疾患や周術期設定でますます試験されています。信頼できる病理学的終点が必要であり、薬剤の比較と潜在的な開発の加速に寄与します。
– 診断とステージングのための腎摘出の既存の病理学的プロトコルには、術前治療後の治療効果を評価する統一された方法が提供されていません。
– INKCCのレビューでは、術前治療を受けたRCCの119件の研究のうち、病理応答の評価方法を報告しているのはわずか5件でした。定性的な記述が主流で、定量的な評価を行ったのは8件だけでした（Blackmur et al., Lancet Oncol. 2025）。
新しいガイドラインのハイライト
INKCCの推奨事項の主な目標
– 術前治療後の腎摘出標本の標準的な基準サンプリングアプローチを提供します。
– 残存する生着腫瘍を再現可能な方法で定量し、報告する方法を定義します。
– 病理学的応答を文脈的に解釈するために、病理報告書に付随するべき臨床データ要素を推奨します。
– 臨床試験と研究での採用を奨励しながら、病理応答指標と長期的なアウトカムとの関連性が検証される必要があることを認識します。
医師と研究者にとっての重要なポイント
– 基準テンプレートを使用して大まかなサンプリングを標準化し、大きなまたは不均一な腫瘍の追加サンプリングを考慮します。
– 残存する生着腫瘍をパーセンテージ（10%間隔）と最大線形寸法で報告します。
– 治療レジメン、サイクル数/投与回数、最後の投与から手術までの期間、画像による反応を記録します。
– 標準的な用語を使用し、評価が試験駆動型の研究であるか日常診断報告であるかを明確に述べます。
更新された推奨事項と現在の実践との主な変更点
INKCCのコンセンサスが現在の実践に追加するもの
– 定性的から定量的へ：「著しい治療効果」や「広範囲の壊死」といった曖昧な用語の使用を避け、数値での報告を推奨します。
– サンプリングテンプレート：術前治療後に摘出された腎摘出標本の定義された基準サンプリングアプローチを導入します。
– ダブルメトリクス：残存する生着腫瘍のパーセンテージ（10%刻み）と最大線形範囲（ミリメートル）の両方を報告することを推奨します。両方のメトリクスは異なる側面の反応を捉えています。
– 臨床的リンク：特定の臨床メタデータを病理報告書に含めることを要求します。これにより、研究間での再現的な解釈が保証されます。
これらの変更の理由：エビデンスと理論
– 系統的レビューでは、定量的な報告が希少であり、不一致が集積解析や試験間での比較を妨げています。
– 生着腫瘍のパーセンテージは他の腫瘍タイプ（肺がん、軟部組織がんなど）で使用されている手法を反映し、直感的な腫瘍殺傷の指標を提供します。最大線形範囲は、放射線学的測定やステージングと相関するサイズの指標です。
– 標準的なサンプリングは、局所的な残存腫瘍や不均一性からのバイアスを軽減し、病理学的終点の堅牢性を向上させます。
項目別の推奨事項
注：INKCCのコンセンサスは、病理応答が事前に定義された終点である臨床試験や研究環境を主な対象としています。多くの推奨事項はコンセンサスに基づいており、前向き検証が限られているため、正式な等級のエビデンスレベルは割り当てられていません。可能な限り、ガイドラインでは既存の病理学的および腫瘍学的基準を参照しています。
1) 標本と共に提供する前分析および臨床データ
標本と共に提供するべき基本的な臨床データ：
– 術前レジメン（薬名、用量、開始/終了日）。
– 手術前のサイクル数/治療回数と最後の投与日の日付。
– 治療前と術前の放射線学的腫瘍測定（最大径、腫瘍体積があれば）。
– 腎摘出の臨床的適応（部分的 vs 根治的、緊急性）。
– 関連する既往治療（例：塞栓術、局所焼成）。
理由：治療後の組織学的変化は、治療のタイミングや種類によって解釈され、特にICIは特異的な組織学的特徴（炎症、線維症）を引き起こし、治療効果を模倣することがあります。
2) 大まかなサンプリングと基準サンプリングアプローチ
基準テンプレート（最低基準）：
– 腫瘍 ≤7 cm：最大腫瘍径毎センチメートル1ブロック（最小3ブロック）で腫瘍をサンプリングします。
– 腫瘍 >7 cm：10 cmまで毎センチメートル1ブロック、それ以降は10 cmを超える毎2センチメートル1ブロック（または事前に定義された最大数を確保するための上限）。
– 必須ブロック：腫瘍-縁界面；見かけ上の壊死領域；疑わしい衛星結節；腫瘍-静脈血栓があれば。
– 写真撮影/標本採取区域の地図を作成します。
理論：術前治療はしばしば不均一な効果をもたらすため、より集中的で体系的なサンプリングは残存する生着腫瘍を見逃すリスクを軽減します。
3) 業界評価と報告要素
病理報告書で報告すべき基本的な業界評価データ要素：
– 残存する生着腫瘍のパーセンテージ（10%刻みで推定：0%、1-10%、11-20% … 91-100%）。事前定義されたビンは、レビュアー間や研究間での一貫した分類を可能にします。
– 最大線形寸法（GLD）：最大の連続する生着腫瘍の焦点のミリメートル単位の長さ。
– 治療関連変化（線維症、壊死、透明化、炎症）の存在と分布——定性的な記述が許可されます。
– 淋巴管浸潤と切縁状態（適用される場合）——米国病理学会（CAP）の標準基準を使用して報告します。
– 生着腫瘍で評価された腫瘍のタイプとグレード（WHO/ISUP核小体グレード）。
病理学的完全対応（pCR）：標本採取腫瘍床と腫瘍含有組織で残存する生着腫瘍が見つからないことを定義します。pCRは明確に述べられ、基準テンプレートに基づく適切なサンプリングが必要です。
なぜパーセンテージとGLD？パーセンテージは治療効果の指数を与え、GLDは放射線学的測定やステージングとリンクし、小さな焦点が残っている場合でも再現性が高い可能性があります。
4) 特殊な状況と実用的な考慮事項
– 部分腎摘出標本：同じ原則を適用し、腫瘍床と切縁の詳細なサンプリングを強調します。
– 多発性腫瘍：各腫瘍を別々に評価し、合計と主要な腫瘍のメトリクスを報告します。
– 腫瘍血栓：血栓を十分にサンプリングし、血栓内の残存生着腫瘍を別個のメトリクスとして報告します。
– 既往の局所療法（塞栓術、冷凍焼成）：形態学的変化が解釈を複雑化する可能性があるため、慎重な臨床病理学的相関を必要とします。
5) データ収集と試験利用
– 病理学的CRF（症例報告書）には、推奨される要素が含まれているべきで、集積解析を容易にするために使用されます。
– 多施設試験では、デジタル病理学と中央評価が推奨されます。
推奨等級とエビデンス
– INKCCのガイダンスは、系統的レビューと専門家ワークショップの議論に基づくコンセンサスステートメントであり、大規模な無作為化エビデンスをバックアップする正式な等級のガイドラインではありません。
– 推奨事項は実践的で、エビデンスに基づき設計されており、報告の一貫性を促進することを目指しています。前向き研究が必要で、これらの病理学的メトリクスを生存アウトカム（病勢制御期間と全生存期間）と相関させる必要があります。
例：クイックリファレンス（試験に推奨される最低限のデータセット）：
– 臨床：レジメン、最後の投与日、画像測定。
– 大まかなサンプリング：写真撮影、地図作成、基準テンプレートに基づくサンプリング。
– 業界評価：残存する生着腫瘍のパーセンテージ（10%ビン）、最大線形寸法（mm）、pCRあり/なし、切縁、淋巴管浸潤、残存腫瘍のグレード。
専門家のコメントと洞察
コンセンサスパネルの見解
– 標準化は優先事項：多くの専門家が、標準化がなければ試験は比較不能な病理学的終点を報告し続けるだろうと強調しました。オランダがん研究所（INKCC）でのワークショップでは、サンプリング負荷の小幅な増加が信頼性の向上を正当化すると結論付けました。
– 完璧さと実用性のバランス：グループは、網羅的なサンプリングと日常診断実践の実用性のトレードオフを認識し、推奨事項は主に試験/研究設定向けであり、検証後に日常診断実践への採用が可能であるとしました。
– 定量的なビン：10%間隔を使用することで、精度と観察者間の再現性のバランスが取れます。
議論の余地と未解決の問題
– どのメトリクスが最も予後を予測するか？生着腫瘍のパーセンテージ vs 絶対GLD——これは未解決であり、生存終点との集積解析が必要です。
– 免疫関連の組織学的パターンの役割：ICIは顕著なリンパ球浸潤や線維症を引き起こす可能性があり、必ずしも腫瘍細胞死を意味しないため、一部の設定では標準的な記述や補助的研究（例：免疫組織化学）が必要かもしれません。
– 中央評価 vs 局所報告：中央評価は一貫性を高めますが、ロジスティックの複雑さを増加させます。パネルは主要な試験での中央評価を推奨しています。
パネルが特定した今後の研究の優先事項
– 新規試験での病理学的応答メトリクスの前向き検証と再発フリー生存率、全生存期間との相関。
– 観察者間の再現性研究でパーセンテージビンとGLD測定をテスト。
– 病理学的応答に関連するバイオマーカー（組織と血液）の調査で早期の反応者を特定。
日々の診療への実用的な影響
試験デザイナーや病理学者にとって
– 試験デザイナーは、INKCC推奨データセットをプロトコルとCRFに組み込むべきです。
– 術前RCC試験に参加する病理学的ラボは、基準サンプリングテンプレートに基づくスタッフの訓練、適切な大まかな写真撮影、必要な臨床メタデータの標本とともに送付することを確保するべきです。
– 登録目的の試験や病理学が主要終点である場合、中央病理学的評価を検討するべきです。
外科医や腫瘍医にとって
– 試験に提供する治療タイムラインと術前の画像測定を詳しく提供し、正確な病理学的解釈をサポートします。
– 病理学的応答評価は進化中の終点であり、その患者予後に対する予測価値は、今後数年間にわたる前向きデータの蓄積により定義されます。
症例紹介：ガイドラインの適用
マイケル、63歳男性は、9cmの右腎腫瘍に対して計画的な根治的腎摘出の前に3サイクルの術前ICI/TKI組み合わせ療法を受けました。手術では、標本が写真撮影され、INKCC基準テンプレート（1ブロック/cm）に基づいてサンプリングされました。病理報告書には、残存する生着腫瘍のパーセンテージ20%（10-30%ビン）、残存する生着腫瘍の最大線形寸法18mm、組織学的亜型は透明細胞RCC、残存腫瘍のWHO/ISUPグレード3、陰性切縁、サンプリングされた血栓内に生着腫瘍がないことが記録されました。これらの標準化されたデータにより、試験チームは彼の病理学的応答を分類し、2年間の再発フリー生存率と病理学的メトリクスとの相関関係を解析するための集積解析に含めることができました。
参考文献
1. Blackmur JP, van der Mijn JCK, Warren AY, Browning L, Burgers F, Hirsch MS, Kapur P, Mehra R, Rao P, Signoretti S, Bex A, Stewart GD, van Montfoort ML, Jones JO; International Neoadjuvant Kidney Cancer Consortium. Assessing pathological response to neoadjuvant therapy in renal cell carcinoma: a systematic review and guidelines for sampling and reporting standards from the International Neoadjuvant Kidney Cancer Consortium. Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):e536-e546. doi:10.1016/S1470-2045(25)00345-6.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer. (Accessed 2024–2025 versions.) Available at: https://www.nccn.org
3. European Association of Urology Guidelines on Renal Cell Carcinoma. EAU Guidelines. (2024 edition). Available at: https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/
4. College of American Pathologists. Protocol for the Examination of Nephrectomy Specimens for Renal Cell Carcinoma. CAP Cancer Protocols. (Latest version available online.) https://www.cap.org
5. Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al. AJCC Cancer Staging Manual, 8th edition. Springer; 2017.
6. WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO Classification of Tumours: Urinary and Male Genital Tumours, 5th Edition. IARC; 2022.
7. International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Dataset for Reporting Renal Cell Carcinoma; recommended core items. (Accessed 2024.) https://www.iccr-cancer.org
結論
INKCCのコンセンサスは、術前治療後の腎細胞がんの病理応答を定量するための実践的で標準化されたフレームワークを提供します。標準的なサンプリング、10%刻みで残存する生着腫瘍を定量し、最大線形範囲を報告し、必須の臨床メタデータを含むという推奨事項は、試験間で病理学的終点が信頼性高く比較可能になるように設計されています。これらの採用は、病理学的応答が腎がんの長期的なアウトカムの検証された代替指標となるかどうかを決定し、時間が経つにつれて日常報告実践に影響を与える可能性があります。現在、これらのガイドラインは、腎細胞がんの術前戦略の厳密で再現可能な評価への重要な一歩です。
