ハイライト
1. BO-112は、ポリエチレンイミンと複合化された合成二重鎖RNAで、腫瘍内投与により抗PD-1療法に対する抵抗性を逆転させる可能性があります。
2. SPOTLIGHT-203第II相試験では、BO-112と静脈内投与のペムブロリズマブを組み合わせた場合、抗PD-1抵抗性メラノーマ患者で25%の客観的奏効率（ORR）が示されました。
3. 組み合わせ療法は、管理可能な3-4度の副作用と治療関連死ゼロの良好な安全性プロファイルを示しました。
4. 24ヶ月時点で54%の患者が生存しており、有望な全生存期間（OS）の結果が観察されました。
研究背景と疾患負担
悪性メラノーマは、特に進行または転移性の段階では、高い死亡率と障害を引き起こす非常に侵襲的な皮膚がんです。PD-1（プログラム細胞死-1）を標的とする免疫チェックポイント阻害薬は、メラノーマ治療を革命化し、生存率を大幅に改善しました。しかし、多くの患者が原発性または獲得性の抗PD-1抵抗性を示し、この集団の治療オプションが限られ、予後が不良になることがあります。
現在、抗PD-1阻害剤に抵抗性のメラノーマ患者に対する確立された標準治療はありません。この抵抗性を克服または逆転する新しい治療戦略が緊急に必要です。BO-112は、ポリエチレンイミンと複合化された合成二重鎖RNA（ポリI:C）で、TLR（Toll-like receptor）アゴニストとして機能し、先天性免疫経路を刺激します。BO-112の腫瘍内投与は、固形腫瘍におけるチェックポイントブロックへの再感作を促進する可能性があり、これがペムブロリズマブとの組み合わせの臨床的根拠を提供しています。
研究デザイン
SPOTLIGHT-203試験は、多施設、オープンラベル、第II相臨床試験（ClinicalTrials.gov識別子：NCT04570332）で、抗PD-1治療に抵抗性のある進行メラノーマ患者における腫瘍内投与のBO-112と静脈内投与のペムブロリズマブの有効性と安全性を調査しました。
確認された抗PD-1抵抗性メラノーマ患者42人が登録されました。治療は、週1回7週間、その後3週間に1回、最大2 mgの投与量で最大8つの注射部位を対象としたBO-112の腫瘍内投与で構成され、同時に200 mgのペムブロリズマブが3週間に1回静脈内投与されました。治療は、進行が確認されるまで、容認できない毒性が生じるまで、死亡するまで、または最大1年間続けられました。
主要評価項目は、RECIST 1.1基準に基づく独立中央放射線学的評価による客観的奏効率（ORR）で、評価可能な患者（修正意図治療群：mITT）を対象としました。事前に定義された臨床活性の閾値は、ORRが20%以上でした。副次評価項目には、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏効持続時間（DOR）、安全性アウトカムが含まれました。
主な知見
有効性：奏効評価可能な40人の患者（mITT群）において、ORRは25%で、完全奏効が10%、部分奏効が15%でした。また、40%の患者が安定病状を達成し、病勢制御率は65%でした。
奏効持続時間の中央値はデータカットオフ時点では未達（95%信頼区間：8.3ヶ月～未達）であり、持続的な奏効が示唆されました。
全患者群（ITT群）42人の無増悪生存期間の中央値は3.7ヶ月（95%信頼区間：2.2～9.2ヶ月）で、他の抗PD-1抵抗性の文脈での結果と一致していました。
重要なのは、全生存期間の中央値が未達であり、下限は9.9ヶ月（95%信頼区間：9.9～未達）で、24ヶ月時点で54%の患者が生存していたことです。これにより、組み合わせ療法から得られる長期的な利益が示されています。
安全性：BO-112とペムブロリズマブの組み合わせは一般的に耐容性が高く、3-4度の有害事象は42人中16人（38.1%）に生じましたが、治療に関連すると考えられたものは42人中4人（9.5%）でした。治療関連死は報告されていません。管理可能な毒性プロファイルは、この治療戦略の実現可能性を支持しています。
専門家コメント
SPOTLIGHT-203試験の結果は、腫瘍内免疫調整を介したBO-112が、抗PD-1治療に抵抗性のある患者において、メラノーマ腫瘍をチェックポイント阻害に再感作できる可能性があることを示す有力な証拠を提供しています。観察されたORRと病勢制御率は、この難治性の患者集団に対する歴史的な期待を超えるものです。さらに、持続的な奏効と良好な全生存期間データは、有意な臨床的影響の可能性を強調しています。
機序的には、BO-112はTLR3、MDA5、PKR経路などの先天性免疫センサーを活性化し、免疫排除を逆転させ、I型インターフェロン応答を刺激することが可能です。この腫瘍微小環境の免疫学的再プログラミングは、PD-1ブロックによる抗腫瘍T細胞活性の回復と相乗的に作用すると考えられます。
ただし、単臂試験設計と比較的小さなサンプルサイズの制限により、より大規模なランダム化試験での確認が必要です。最も利益を得られる可能性のある患者の選択とバイオマーカー解析は、さらなる研究が必要な領域です。抗PD-1抵抗性メラノーマに対する他の救済戦略（他の免疫調整剤や標的療法との併用）との比較は、最適な治療アルゴリズムを明確にするのに役立ちます。
結論
SPOTLIGHT-203第II相臨床試験は、腫瘍内投与のBO-112と全身投与のペムブロリズマブの組み合わせが、抗PD-1治療に抵抗性のある進行メラノーマ患者で、臨床的に意味のある奏効を生み出すことを示しています。組み合わせは主要有効性評価項目である25%のORRを達成し、有望な生存期間の結果を示し、許容可能な安全性プロファイルを維持しました。
これらの知見は、BO-112がチェックポイント阻害剤抵抗性を克服する新しい免疫調整アプローチとなり、現在確立されていない治療オプションを提供する可能性があることを示唆しています。将来のランダム化試験と相関バイオマーカー解析により、これらの有望な結果を検証し、拡張し、高未満需要の患者集団の結果を改善することが望まれます。
参考文献
Márquez-Rodas I, Dutriaux C, Saiag P, et al. BO-112 Plus Pembrolizumab for Patients With Anti-PD-1-Resistant Advanced Melanoma: Phase II Clinical Trial SPOTLIGHT-203. J Clin Oncol. 2025 Sep;43(25):2806-2815. doi:10.1200/JCO-24-02595.
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