ハイライト
– 熱性脳損傷患者（n=99）において、単回静脈内投与のパラセタモールは6時間以内で平均脳温（CT）を0.6°C低下させた。
– パラセタモールはCTを38.5°C未満に保つ時間を中央値215分間（プラセボ群では0分）維持した。ただし、約30%の患者は反応しなかった。
– CTは全身温度（ST）より約0.3°C高かったことが一貫して確認され、周辺測定値が脳過熱を過小評価する可能性があることを示している。
背景
発熱と過熱は急性脳損傷（頭部外傷、くも膜下出血、脳内出血など）後の頻繁な合併症であり、予後が悪くなる独立した要因である。体温の上昇は脳代謝率を増加させ、脳内圧亢進を悪化させ、二次的な損傷過程を強化する可能性がある。したがって、多くの神経集中治療プロトコルでは発熱の積極的な管理と過熱の回避が重視されているが、脳温を低下させる最適な方法や薬剤に関するエビデンスは限られている。
理由
パラセタモール（アセトアミノフェン）は、利用の容易さ、投与の簡単さ、推奨用量での良好な安全性から、集中治療で最も一般的に使用される解熱剤である。しかし、これまでの研究は主に全身温度の終点に焦点を当てており、パラセタモールが脳損傷患者の脳温を効果的に低下させるかどうかは確立されていなかった。脳温は周辺体温測定値とは異なる場合があり、損傷した脳はしばしば暖かい。パラセタモールの薬物動態効果を示すことは、神経集中治療室でのベッドサイド発熱管理戦略に重要な意味を持つ。
研究デザイン
NEUROTHERM試験は、神経集中治療環境で行われた前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の薬物動態試験である。対象患者は急性脳損傷があり、脳内温度が38.5°C以上で30分以上持続しており、既に脳実質内圧センサー（熱センサー付き）でモニタリングされていた。
介入と監視
参加者は、単回静脈内投与のパラセタモール（用量は要旨で明記されていない）またはプラセボに無作為に割り付けられた。注射後6時間ごとに脳温と全身温度が10分ごとに記録された。血行動態変数も記録され、安全性信号を捕捉した。
主要評価項目
主要評価項目は、パラセタモール群とプラセボ群の6時間後までの平均脳温の差である。
主要な知見
試験には99人の患者（平均年齢55±13歳、女性24%）が登録され、49人がパラセタモール群、50人がプラセボ群に無作為に割り付けられた。要旨で報告された主な結果は以下の通りである。
主要な結果
– 6時間後の平均脳温は、パラセタモール群で38.4±0.5°C（プラセボ群39.0±0.5°C）であり、有意に低かった（p<0.001）。パラセタモールの絶対平均差は0.6°Cであった。
閾値未満の時間
– 脳温が38.5°C未満になる時間の中央値は、パラセタモール群で215分（四分位範囲0-290）、プラセボ群で0分（0-5）であった（p<0.001）。これは、パラセタモールが脳過熱を軽減する臨床的に有意な期間を生み出したことを示している。
レスポンダー分析
– パラセタモール群の約30%の患者が非反応者と分類された。反応者では、パラセタモールが約1.0°Cのより大きな平均CT低下をもたらし、治療効果の異質性を示している。
全身温度と脳温の比較
– 両群とも、脳温は全身温度よりも高かった：平均CT 38.7±0.6°C、ST 38.4±0.6°C（p<0.001）。CT-ST勾配は一貫して約0.3°Cであり、周辺または膀胱/中心部位の読み取りが脳の暖かさを過小評価することを示している。
安全性と生理学的影響
– パラセタモールは収縮期動脈圧と心拍数の微小な低下と関連していた。その他の有意な生理学的副作用は報告されていない。試験は、神経学的回復や死亡率などの臨床的アウトカムや、繰り返し投与時の肝臓安全性を評価するように設計されていなかった。
解釈
NEUROTHERMは、単回静脈内投与のパラセタモールが熱性脳損傷患者の脳温を低下させる初めての無作為化、プラセボ対照試験を提供している。6時間の全体的な平均低下は0.6°Cであり、微小だが臨床的には重要である。脳温が全身温度より約0.3°C高いことから、全身の体温測定値が脳過熱を過小評価する可能性があることが再確認され、神経集中治療における周辺部位の使用には注意が必要である。
臨床的意義
– パラセタモールは、脳温上昇を制限することが目標である脳損傷患者の発熱管理における最初の選択肢として適切である。単回静脈内投与は多くの患者で数時間の管理を提供し、段階的な発熱管理アルゴリズムの一環として有用である。
– 変動性を見込む：約3分の1の患者は単回投与に反応しなかった。非反応性は、繰り返し投与、物理的冷却、または侵襲的冷却デバイスなどの多様な戦略の必要性を示唆している。
– CTがSTを上回ることが多いことから、周辺体温だけで十分な脳温管理がなされていると仮定すべきではない。可能な限り、標的となる脳内モニタリングがより正確な生理学的目標を提供するが、これは侵襲的であり、選択された患者に限定される。
– 見られる微小な血行動態効果は、不安定な患者、特に脳灌流圧が不安定な患者におけるパラセタモール投与後の血圧と心拍数のモニタリングの必要性を強調している。
メカニズムの考慮
パラセタモールは、プロスタグランジンE2合成の阻害（おそらく中央COX依存およびCOX非依存経路を通じて）や、セロトニン系およびエンドカンナビノイド系（Graham and Scott, 2005）を通じて、中枢で作用して視床下部の設定点を低下させる。脳損傷の場合、血脳バリアの破壊により中央薬物浸透が変化し、薬物動態に影響を与える可能性がある。観察された反応の異質性は、損傷タイプ、血脳バリアの健全性、基準代謝率、または同時投与されている鎮静剤や血管活性薬の違いを反映している可能性がある。
制限点
– 試験は単回静脈内投与のパラセタモールを評価し、6時間の追跡調査を行った。繰り返し投与、定期的な抗熱療法、または数日の間で再発する発熱に対する複合モダリティの効果については情報が提供されていない。
– 参加者はすでに脳内モニタリングを受けている選択された集団であり、すべての脳損傷患者への一般化には制限がある。
– 試験は薬物動態研究であり、神経学的回復、ICU滞在期間、死亡率などの臨床的アウトカムを評価するための力強さやデザインはなされていない。したがって、CTの低下と患者中心のアウトカムとの関係は不明である。
– パラセタモールの用量と具体的なレスポンダー基準は要旨に詳細に記載されていない。実施上の考慮事項については、公開された原著論文（de Mesmay et al., Crit Care Med. 2025）の完全なプロトコル詳細を参照する必要がある。
専門家のコメントとガイドラインの文脈
重症頭部外傷や一般的な神経集中治療の現在の実践ガイドラインは、発熱の回避を強調しているが、解熱剤の選択に関する具体的な推奨は実践的なものである。脳損傷財団ガイドライン（Carney et al., 2017）は発熱の管理を推奨しているが、特定の薬剤を優先するものではない。NEUROTHERMは、監視されている神経集中治療室患者におけるパラセタモールの初期解熱剤としての役割を支持する無作為化薬物動態証拠を提供しつつ、パラセタモール単独では相当数の患者で不十分であることを示唆している。
今後の方向性
未解決の主要な問いには、繰り返しまたは定期的なパラセタモール投与が持続的な脳温管理を達成するかどうか、パラセタモールと表面または血管内冷却の組み合わせが効果性やアウトカムを改善するかどうか、脳温の低下が神経学的アウトカムの改善につながるかどうかが含まれる。今後の無作為化試験では、（1）繰り返し投与戦略と安全性（肝臓エンドポイントを含む）、（2）パラセタモールと物理的冷却モダリティの比較または組み合わせ、（3）機能回復や死亡率などの臨床的に意味のあるアウトカムの効果をテストするための力強さを評価するべきである。
結論
NEUROTHERM無作為化薬物動態試験は、単回静脈内投与のパラセタモールが熱性脳損傷患者の脳温を統計的に有意に低下させ、プラセボと比較して中央値約3.6時間、脳温を38.5°C未満に維持することを示している。脳温は一貫して全身温度より高かったため、周辺モニタリングによる脳過熱の検出の限界が強調された。パラセタモールは神経集中治療室での合理的な最初の解熱剤であるが、相当数の患者で不完全な反応が予想されることから、必要に応じて組み合わせ療法や物理的冷却戦略へのエスカレーションに備えるべきである。繰り返し投与、複合アプローチ、患者中心のアウトカムを評価する大規模な試験が必要である。
資金提供と試験登録
資金提供源と試験登録情報は、提供された要旨には含まれていなかった。詳細な資金提供と登録情報については、公開された原著論文（de Mesmay et al., Crit Care Med. 2025）を参照のこと。
参考文献
1. de Mesmay M, Geral L, Gregoire C, Roy M, Welschbillig S, Le Cossec C, Engrand N. Effect of Paracetamol on Cerebral Temperature in Febrile Brain-Injured Patients. The NEUROTHERM Study: A Randomized Controlled Pharmacodynamic Trial. Crit Care Med. 2025 Nov 11. doi: 10.1097/CCM.0000000000006951. PMID: 41217349.
2. Carney N, Totten AM, O’Reilly C, et al.; Brain Trauma Foundation. Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, 4th Edition. Neurosurgery. 2017;80(1):6–15. doi:10.1227/NEU.0000000000001432.
3. Graham GG, Scott KF. Mechanism of action of paracetamol. Am J Ther. 2005;12(1):46–55. doi:10.1097/01.mjt.0000152988.07666.ef.
