ハイライト
1. ロシュの第3相evERA試験では、新しい経口選択的エストロゲン受容体分解誘導薬（SERD）であるgiredestrantとエベロリマスの併用が、以前にCDK4/6阻害剤と内分泌療法を受けたER陽性、HER2陰性の進行乳がん患者において、病状進行または死亡リスクを44%低下させることが報告された。
2. ESR1変異を有する患者群では、リスク低減率が62%とさらに顕著であり、遺伝的に定義された集団での効果が高まっていることが示された。
3. 組み合わせ療法は管理可能な安全性プロファイルを示し、新たな安全性シグナルは確認されなかった。
4. 全生存期間データは未成熟であるが、giredestrantとエベロリマスの組み合わせは、標準内分泌療法とエベロリマスの組み合わせに比べて有利な傾向が早期に示されている。
研究背景
ホルモン受容体陽性（ER+）かつHER2陰性（HER2-）の乳がんは、世界中で乳がんの大多数を占めている。CDK4/6阻害剤と内分泌療法の併用は、進行性の設定で大幅な予後改善をもたらしているが、抵抗性は避けられず、ESR1変異によるエストロゲン受容体機能の変化や内分泌抵抗性の媒介がしばしば関与している。現在、CDK4/6阻害剤進行後の治療オプションは限られており、進行無生存期間と全生存期間を改善する効果的で耐容性の高い標的療法に対する未充足の需要がある。選択的エストロゲン受容体分解誘導薬（SERDs）は、ER分解と機能的ブロックを標的とする新しい内分泌戦略を代表しており、特に筋肉内投与剤よりも利便性が向上した経口SERDsが魅力的である。
研究デザイン
evERA第3相試験では、経口SERDであるgiredestrantとmTOR阻害剤エベロリマスの組み合わせの有効性と安全性を、標準内分泌療法とエベロリマスの組み合わせと比較した。このランダム化、対照、多施設共同試験には、局所進行または転移性のER陽性、HER2陰性の乳がんで、以前にCDK4/6阻害剤と内分泌療法を受けた患者が参加した。重要なことに、ESR1変異を有する有意な部分集団が含まれており、これは以前の内分泌剤に対する抵抗性をもたらす。
主要評価項目は、全例（ITT）群とESR1変異群における無進行生存期間であった。二次評価項目には、全生存期間、奏効率、安全性指標が含まれた。
主要な知見
試験結果は、giredestrantとエベロリマスの組み合わせが、標準内分泌療法とエベロリマスのコントロール群と比較して、ITT群における病状進行または死亡リスクを44%低下させることを示した。ESR1変異を有する患者群では、リスク低減率が62%とさらに顕著であり、この抵抗性のある部分集団での強力な臨床的利点が示された。
安全性データは、組み合わせ療法が一般的に耐容性が高く、薬物クラスに期待される範囲を超える新たな有害事象や安全性シグナルは確認されなかったことを示した。一般的な副作用は、口腔炎、発疹、倦怠感など、mTOR阻害剤に関連する毒性プロファイルと一致していたが、支持療法により管理可能であった。
中央値全生存期間（OS）はまだ分析に適さないほど未成熟であったが、giredestrantとエベロリマスの組み合わせを投与したITT群とESR1変異群の両方で、生存期間が長い傾向が示された。
専門家のコメント
evERA試験の結果は、CDK4/6阻害剤進行後のER+ HER2-進行乳がんの治療パラダイムにおける重要な進歩である。次世代の経口SERDとエベロリマスを組み合わせることで、エストロゲン受容体シグナルとmTOR経路の活性化という内分泌抵抗性の既知のメカニズムに対処できる。
専門家は、ESR1変異を標的とすることの重要性を強調しており、これは獲得抵抗性と不良予後の一般的なメカニズムである。この部分集団での62%のリスク低減率は、生物学的妥当性と臨床的意義を示唆している。
しかし、全生存期間の利益を確認し、長期的安全性をさらに特徴付けるためには、より長期のフォローアップが必要である。また、現実世界での有効性や新興治療薬との比較が、臨床ガイドラインにおける位置付けを決定する。
結論
ロシュの第3相evERA試験は、以前にCDK4/6阻害剤と内分泌療法を受けたER陽性、HER2陰性の局所進行または転移性乳がん患者の進行無生存期間を大幅に改善する潜在的な新しい経口治療オプションを示している。新しいSERDであるgiredestrantとエベロリマスの組み合わせは、特にESR1変異を有する患者にとって有望な治療アプローチを提供する。規制当局の承認が得られれば、このレジメンはCDK4/6阻害剤抵抗性後の最初の経口SERDベースの組み合わせ療法となり、この挑戦的な臨床状況での患者の長期的な予後を改善する可能性がある。
資金提供とClinicalTrials.gov
evERA試験はロシュによって主催された。試験登録番号と詳細プロトコルはClinicalTrials.govで利用可能（ソース情報に識別子は提供されていない）。
参考文献
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3. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. エストロゲン受容体陽性、HER2陰性の進行性乳がんに対するエベロリマスとエクセメスタネの併用と単独エクセメスタネの第3相ランダム化試験：最終全生存期間解析と関連因子。Breast Cancer Res Treat. 2018;172(1):99-111。
4. Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E, et al. 新しい経口SERDであるelacestrantと標準内分泌療法の第3相試験（EMERALD）：ER+/HER2-進行性乳がんに対する比較。J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):507。
