ハイライト
同種異体規制性T細胞（Treg）療法の第1相試験では、神経免疫学分野において以下の重要な知見が得られました：
- ゼロの用量制限毒性：HLA不一致のへその緒血由来のTregは、リンパ細胞減少や免疫抑制を必要とせずに良好な耐容性を示しました。
- 有意義な機能安定化：完全なデータを持つ参加者では、治療前のALSFRS-Rスコアの低下率（-1.66ポイント/月）が治療期間中には-0.41ポイント/月に減速しました。
- 拡大可能な治療モデル：以前の自家Treg試験とは異なり、この同種異体アプローチは大規模な臨床応用への実現可能な道を開きます。
背景：ALSにおける神経炎症のカスケード
筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、脳と脊髄の運動ニューロンの進行性の消失を特徴とする破滅的な神経変性疾患です。主要な病態はタンパク質の折りたたみ異常や興奮毒性に関連していますが、神経炎症が疾患進行を加速する役割を果たしている証拠が増加しています。ALSの初期段階では、規制性T細胞（Treg）がプロ炎症性ミクログリアを抑制することで神経保護環境を提供します。しかし、疾患が進行すると、Tregは機能不全または数が減少し、制御不能の神経毒性炎症を引き起こします。
これまでの臨床試験では、自家Treg療法が中心でした。これは患者自身の細胞を抽出し、体外で拡大して再投与する方法です。有望ではありますが、高コスト、製造の複雑さ、および患者自身の細胞が疾患状態により機能的に損なわれている可能性があるという制限があります。Shneiderらによって最近NEJM Evidenceに掲載された研究では、パラダイムシフトを探索しています。「オフ・ザ・シェルフ」の同種異体Tregを使用し、健康なへその緒血から導出します。
試験設計：TREG-ALS試験
この第1相、オープンラベル試験は、凍結保存された同種異体Treg製品（TREG）の安全性と初步的な効果を評価することを目的としていました。試験には、中央値年齢48.5歳、基準ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）スコア31.5の6人の参加者が登録されました。この試験の特徴は、細胞生存を確保するためにしばしば必要なリンパ細胞減少や並行したインターロイキン-2（IL-2）投与が行われなかったことです。
介入プロトコル
参加者は1回の投与あたり1億細胞の固定量を受け取りました。レジメンは4週間隔の4回の投与（導入期）とその後の6ヶ月間隔の6回の投与（維持期）で構成されていました。主要評価項目は安全性に焦点を当て、特に重度の輸液反応、サイトカイン放出症候群（CRS）、またはレジメン関連死などの用量制限毒性（DLTs）でした。二次探索的評価項目には、ALSFRS-Rスロープの変化と血清/血漿神経フィラメント軽鎖（NfL）および様々な炎症性サイトカインのモニタリングが含まれました。
主要な知見：安全性と機能的アウトカム
試験の主要な結果は成功裏に達成されました：参加者全体で用量制限毒性は観察されませんでした。HLA不一致の細胞を使用し、前処置を行わなかったにもかかわらず、グレード3や4のサイトカイン放出症候群や有意な輸液反応は発生しませんでした。これは、同種異体Tregが免疫学的に特権的であるため、積極的な前処置なしで外来設定で安全に投与できることを確認しています。
疾患進行への影響
初步的な効果データは特に注目すべきものでした。十分な追跡調査を完了した4人の参加者では、ALSFRS-Rスコアの平均低下率に有意な改善が見られました：
- 治療前：-1.66 ± 1.03ポイント/月
- 治療中：-0.41 ± 0.45ポイント/月
- 治療後：-0.60 ± 0.59ポイント/月
これは、活性Treg投与期間中に機能的損失が大幅に遅延していることを示しています。小規模なサンプルサイズのため注意が必要ですが、ALSFRS-Rスコアの安定化は、早期フェーズのALS試験ではまれに見られる兆候です。
バイオマーカーの洞察：NfLとサイトカイン動態
治療の生物学的影響を理解するために、研究者は軸索損傷の敏感なバイオマーカーである神経フィラメント軽鎖（NfL）を追跡しました。NfLレベルはほとんどの参加者で比較的安定していましたが、炎症マーカーに対する異質な反応が観察されました。具体的には、マクロファージ炎症性プロテイン-1デルタ（MIP-1δ）、皮膚T細胞誘引ケモカイン（CTACK）、および成長調節オンコゲンアルファ（GROα）が臨床スコアとの相関を示しました。
これらのマーカーとALSFRS-Rスコアとの関係は、Treg療法が末梢免疫環境を変調し、中枢神経系の健康を反映する可能性があることを示唆しています。ただし、患者間の変動は、より大規模な研究が必要であることを示しており、どの「免疫エンドタイプ」のALSがT細胞に基づく介入に最も反応するかを特定する必要があります。
専門家のコメントと臨床的意義
自家Treg療法から同種異体Treg療法への移行は、ALS研究にとって画期的な変化です。へその緒由来の細胞を使用することで、慢性炎症環境に曝露されていない「若い」、高抑制性の細胞を使用できます。さらに、「オフ・ザ・シェルフ」の性質は、細胞医薬品が直面してきた拡大可能性の問題に対処します。
メカニズムの妥当性
ALSにおけるTreg療法の生物学的根拠は堅牢です。Tregは、ミクログリアをプロ炎症性M1様状態から神経保護的なM2様状態に移行させることで知られています。本研究の文脈では、月1回の維持期で持続的な臨床的利益が見られたことは、健康的なTregの定期的な「補充」が必要であることを示唆しています。これは、脊髄や運動皮質での抗炎症バランスを維持するのに必要です。
試験の制限点
第1相試験として、主な制限点はサンプルサイズが小さい（n=6）ことです。さらに、プラセボ対照群がないため、疾患進行の遅延を治療のみに帰属するのは困難です。ただし、治療前と治療中のスロープの比較は強力な内部対照を提供します。将来の第2相試験では、二重盲検、無作為化デザインが必要です。
結論
TREG-ALS試験は、同種異体の「オフ・ザ・シェルフ」規制性T細胞がALS患者に対して安全性が高く、潜在的に変革的な治療法であることを示す強力な証拠を提供しています。高用量のTreg投与がリンパ細胞減少なしで安全に行えること、そして機能的低下の有意な遅延と相関することを示すことで、この研究は神経変性疾患における新しいクラスの免疫療法への道を開きます。より大規模なコホートで検証されれば、現在有効な治療選択肢が非常に少ない疾患に対して、拡大可能でアクセス可能な治療法を提供する可能性があります。
資金提供とClinicalTrials.gov
この研究は、ALS協会および様々な民間財団からの助成金で支援されました。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04055623。
参考文献
Shneider NA, Nesta AV, Rifai OM, et al. Clinical Safety and Preliminary Efficacy of Regulatory T Cells for ALS. NEJM Evid. 2025;4(5):EVIDoa2400249. doi:10.1056/EVIDoa2400249.
