ハイライト
- 非侵入性検査（NITs）は、セマグルチド治療を受けたMASH患者において、線維化と肝臓損傷マーカーに有意かつ早期の減少を示しました。
- NITsの変化は、72週間の治療後のMASHの組織学的解消と線維化進行の抑制と相関していました。
- 基線時肝硬変度測定（LSM）または強化型肝硬変度（ELF）スコアが高かった患者では、セマグルチド群でプラセボ群よりも有意な改善が見られました。
- 基線時の線維化関連NITスコアが低い患者では自発的な改善が予測され、SomaSignal線維化テストが線維化の改善を正確に識別しました。
研究背景
メタボリック機能不全関連脂肪性肝炎（MASH）、以前は非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）として知られていましたが、脂肪変性、炎症、および程度の異なる線維化を特徴とする進行性の肝疾患です。MASHは肝硬変、肝不全、肝細胞がんに進行する可能性があり、特に代謝症候群、肥満、2型糖尿病を持つ人々において、その有病率の増加により世界的な臨床的・公衆衛生的な課題となっています。セマグルチドは、GLP-1受容体作動薬であり、代謝パラメータの改善と抗線維化効果を示すことで、MASH治療の有望な薬剤として注目されています。
肝生検は診断と組織学的反応の評価の金標準ですが、繰り返し行うことは侵襲的であり、リスクを伴い、長期モニタリングには不適切です。この文脈は、MASHの病態進行と治療反応を追跡するための検証された非侵入性検査（NITs）の緊急の必要性を強調しています。
研究デザイン
本分析は、多施設共同、無作為化、プラセボ対照の第2b相試験の後方視的評価に基づいています。この試験では、生検確認されたMASHと肝線維化ステージ1〜3の患者におけるセマグルチドの効果を調査しました。研究には268人の患者が含まれ、72週間の治療を受けました。202人がセマグルチド群（0.1、0.2、または0.4 mgの用量）に、66人がプラセボ群に割り付けられました。
基線時と72週時に肝生検を行い、組織学的変化を確認しました。血清サンプルと臨床データは基線時、28週、52週、72週に収集され、17種類のNITsの性能を評価しました。これらには、生化学的マーカー（アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）、線維化スコア（FIB-4指数）、一時的弾性測定による肝硬変度測定（LSM）、強化型肝硬変度（ELF）テストが含まれます。
主要探索的エンドポイントは、治療期間中のNIT値の変化と、MASHの解消と線維化進行という組織学的反応との関連でした。
主な知見
分析では、セマグルチド治療を受けた患者において、すべての評価されたNITスコアに一貫して統計的に有意な減少が見られ、プラセボ群と比較して有意差がありました。これらの減少は28週時点で検出可能であり、72週まで持続していました。
治療反応は、NIT値の20%以上の改善またはELFの0.5単位以上の減少で定義されました。セマグルチド群では、これらの反応基準を満たす患者が有意に多かったことが示され、組織学的改善と一致していました。
基線時LSM（≥ 8 kPa）が高かった患者のうち、セマグルチド群では55%がこの閾値を下回るまでに減少しました（プラセボ群では21%、P = .001）。同様に、基線時ELF値（≥ 9.8単位）が高かった患者のうち、セマグルチド群では50%がこの閾値を下回るまでに改善しました（プラセボ群では28%、P = .047）。
これらのNITの改善は、組織学的なMASHの解消と線維化進行の抑制と相関しており、セマグルチドの治療効果が生化学的な改善を超えて、測定可能な組織病理学的な恩恵をもたらしていることを示唆しています。
興味深いことに、基線時の線維化関連NITレベルは自発的な改善を予測するものでした。新しいアッセイであるSomaSignal線維化テストは、線維化の改善を74.2%の精度で分類し、自然に病態が回帰する患者を特定する潜在的な有用性を示しています。
専門家コメント
本研究は、非侵入性バイオマーカーをMASH管理における治療反応の代替指標として臨床実践に統合する可能性を支持しています。NITsを肝生検結果と対比することで、この分析は重要なギャップに対処し、治療効果を監視するための侵襲性が低く信頼性のあるツールを医師に提供します。
ただし、制限点としては、この分析が後方視的であることと、中等度のサンプルサイズがあります。より大規模で多様なコホートでの前向き検証と、肝硬変への進行や肝関連の合併症などの硬い臨床エンドポイントとの相関が、NITsの日常診療での役割を強化します。
メカニズム的には、セマグルチドは肝臓代謝を改善し、炎症と線維形成シグナル経路を低下させる可能性があり、これは組織学的およびバイオマーカープロファイルの両方に反映されています。28週時点で治療効果を早期に検出できることは、早期の治療的決定を可能にする臨床的優位性を提供します。
結論
この第2b相試験の分析は、複数のNITsがMASH患者におけるセマグルチドの反応を効果的に追跡することを示す強力な証拠を提供しています。バイオマーカーの改善と組織学的な恩恵との相関は、反復的な肝生検に代わってNITsを用いた長期評価の臨床的有用性を支持しています。
NITsの導入は、個別の治療監視を容易にし、早期の介入調整を通じて患者の転帰を改善する可能性があります。今後の研究では、NIT閾値の標準化と、NITの変化と長期的な肝関連の臨床転帰との関連の検証を目指すべきです。
参考文献
Nitze LM, Ratziu V, Sanyal AJ, Wong VW, Balendran C, Fleckner J, Skalshøi Kjær M, Krarup N, Anstee QM. 多重非侵入性検査によるMASH患者のセマグルチド第2b相試験での治療反応評価. Aliment Pharmacol Ther. 2025年9月23日. doi: 10.1111/apt.70376. Epub ahead of print. PMID: 40985232.
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