要約と主要なハイライト
再発型多発性硬化症（RMS）の長期管理は、早期に高効果疾患修飾療法（DMT）を使用する方向にますますシフトしています。その中でも、抗CD20モノクローナル抗体によるB細胞枯渇は治療の基盤となっています。ULTIMATE IおよびII試験は最近、オープンラベル拡大（OLE）を通じて5年間の重要なデータを提供し、ウブリツキシマブの長期有効性と安全性に関する洞察を提供しました。これらの結果は、積極的な治療パラダイムを強化し、持続的なウブリツキシマブ療法が炎症活動の著しい抑制と障害結果の具体的な利益をもたらすことを示しています。
5年間の分析の主要なハイライトには以下があります：
1. 持続的に低い再発率：ウブリツキシマブ（UBL-UBL）で継続的に治療された参加者は、5年目で年間再発率（ARR）が0.020となり、50患者年に1回の再発に相当します。
2. 切替後の急速な改善：テリフルノミドからウブリツキシマブに切り替えた患者（TER-UBL）は、切替後最初の1年間でARRが58.4%減少し、その後も継続的に低下しました。
3. 障害の利益：持続的なウブリツキシマブ療法は、24週間確認された障害進行（CDP24）のリスクが低く、24週間確認された障害改善（CDI24）の可能性が高いことが示されました。
4. 安定した安全性プロファイル：重大な感染症の発生率は5年間で低く、安定しており、長期間のB細胞枯渇にもかかわらず新たな安全性信号は見られませんでした。
多発性硬化症管理の進展
多発性硬化症（MS）は、中枢神経系の慢性免疫介在性疾患で、炎症、脱髄鞘化、軸索損失が特徴です。数十年にわたって、標準的な治療法は「ステップアップ」アプローチでした。これは、比較的効果の低い治療から始まり、疾患の突破が確認された場合にのみ高効果治療に移行する方法でした。しかし、新規の証拠は、この遅延が不可逆的な神経学的損傷につながる可能性があることを示唆しています。
ウブリツキシマブは、B細胞を高濃度で標的化し枯渇させるための新しい糖鎖工学化された抗CD20モノクローナル抗体です。抗体のFc領域からフコース分子を取り除くことで、ウブリツキシマブは効果細胞（自然キラー細胞など）上のFcγRIIIa受容体に対する親和性が向上し、強力な抗体依存性細胞障害（ADCC）をもたらします。これにより、以前の抗CD20治療よりも低い用量と短い注入時間で効果が得られます。ULTIMATE IおよびII試験は、これらのメカニズム的な利点が長期にわたる優れた臨床結果にどのようにつながるかを評価するために設計されました。
試験設計：ピボタル試験から長期拡大へ
ULTIMATE IおよびIIは、同一の第3相、多施設、無作為化、二重盲検、対照試験でした。これらは、96週間の二重盲検期間（DBP）において、ウブリツキシマブ（24週ごとに450 mg）とテリフルノミド（1日に14 mg）の有効性と安全性を比較しました。DBPの終了後、適格な参加者は継続的なオープンラベル拡大（OLE）試験への参加を招待されました。
OLEでは、当初ウブリツキシマブ群に所属していた参加者（UBL-UBLコホート）は治療を継続し、テリフルノミド群に所属していた参加者（TER-UBLコホート）はウブリツキシマブに切り替えました。この拡大の主な目的は、長期の安全性と臨床反応の持続性を評価することでした。現在の分析のデータカットオフは2024年1月1日で、当初のウブリツキシマブ群の最大5年間の累積追跡調査を表しています。
臨床有効性：疾患活動の持続的な抑制
5年間のデータは、疾患活動の著しく持続的な減少を示しています。UBL-UBLコホートでは、DBP終了時の既に低いARRがさらに低下しました。3年目ではARRが0.053、4年目では0.032、5年目では0.020と、驚異的な値に達しました。この傾向は、長期間のB細胞枯渇が疾患の安定化に累積的な利益をもたらす可能性があることを示唆しています。
TER-UBLコホートでは、「切替」データがウブリツキシマブの有効性を強力に示しました。切替前のこれらの患者のARRは、テリフルノミドで0.182でした。ウブリツキシマブに切り替えて最初の1年間でARRが0.076に減少し、58.4%の減少（P < .001）が見られました。この抑制はその後の年にも継続し、5年目では0.045に達しました。TER-UBLグループは大幅な改善を遂げましたが、持続的なUBL-UBLグループの超低ARRレベルには達しませんでした。これは、早期高効果療法の「先取り」アドバンテージを強調しています。
障害への影響：進行と改善
再発だけでなく、ULTIMATE OLEデータは、患者の長期的な生活品質にとってより意味のある障害指標に焦点を当てています。研究では、24週間間隔で測定される確認された障害進行（CDP）と確認された障害改善（CDI）の2つの主要な指標を使用しました。
5年目では、UBL-UBLグループは障害悪化の予防に明確な優位性を示しました。持続的なウブリツキシマブ群のCDP24の割合は8.0%、TER-UBL群では14.3%（P = .01）でした。これは、テリフルノミド群で高効果療法を受けられるまでの2年の遅れが、ウブリツキシマブに切り替えた後でも完全に取り戻されなかったことを示唆しています。
さらに、ウブリツキシマブは一部の患者の神経学的回復を促進することが示されました。持続的な改善を表すCDI24の割合は、UBL-UBLコホートで17.0%、TER-UBLコホートで12.2%（P = .02）でした。これらのデータは、高効果DMTが単に損傷を防ぐだけでなく、炎症の「ノイズ」を減らすことで神経系の機能改善の窓を提供する可能性があるという証拠を増やしています。
安全性と耐容性：5年間の視点
長期間のB細胞枯渇における安全性、特に感染症のリスクと免疫グロブリンレベルの変化は、主要な懸念事項です。5年間のOLEデータは、2年間のピボタル試験で確立された安全性プロファイルと一貫していました。
重大な感染症（COVID-19事象を除く）の曝露調整発生率（EAIR）は、UBL-UBL群で100参加者年に2.10、TER-UBL群で2.58でした。重要的是，研究监测了血清免疫球蛋白G（IgG）和IgM水平。虽然抗CD20治疗后平均免疫球蛋白水平有所下降，但本研究中的水平通常保持在正常下限（LLN）以上。此外，研究人员发现低免疫球蛋白水平与研究期间严重感染的发生率之间没有显著相关性。
不良事件总体上是可管理的，输液相关反应是最常见的，主要发生在首次输液时。长期耐受性表明，乌布利西单抗是RMS人群慢性管理的一个可行选择。
专家评论：早期高疗效治疗的临床依据
ULTIMATE OLE结果大大增加了对“翻转金字塔”MS治疗策略的支持。传统上，医生会在治疗失败后再升级到像乌布利西单抗这样的药物。然而，UBL-UBL组和TER-UBL组在CDP24上的差异——尽管两组最终都接受了相同的强效药物——表明在病程早期有一个关键的治疗窗口。
从机制上看，乌布利西单抗的糖基工程允许即使在较低的蛋白质剂量下也能有效枯竭B细胞，这可能有助于其有利的输液特性。临床上，ARR为0.020是抗CD20疗法长期扩展研究中报告的最低值之一，表明乌布利西单抗在维持“无疾病活动证据”（NEDA）状态方面非常有效。
然而，医生必须继续关注长期免疫监测。尽管5年数据令人放心，但MS社区仍在监测罕见的机会性感染以及长期B细胞枯竭对疫苗效力的影响。该队列中免疫球蛋白水平的稳定性是一个积极的迹象，但个体化监测仍然是护理的金标准。
结论：重新确认乌布利西单抗的作用
ULTIMATE I和II OLE的5年结果进一步证实了乌布利西单抗作为再发形式多发性硬化症患者的强大且有效的长期治疗选择的地位。通过保持极低的再发率并显著降低障碍进展的风险，乌布利西单抗达到了现代MS治疗的主要目标。具体而言，这些数据强调了早期开始的重要性，因为试验一开始就使用乌布利西单抗的患者比后来转换的患者表现更好。随着MS治疗领域的不断演变，这些长期数据为医生和患者提供了关于高疗效干预的决策所需的信心。
资金来源和试验注册
ULTIMATE I和II研究及其随后的开放标签扩展由TG Therapeutics, Inc.资助。
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT04130997。
参考文献
1. Cree BAC, Fox E, Hartung HP, et al. Five Years of Ublituximab in Multiple Sclerosis: ULTIMATE I and II Open-Label Extension Study. JAMA Neurol. 2026 Feb 16:e260007. doi: 10.1001/jamaneurol.2026.0007.
2. Hauser SL, Musch B, Meyer-Gersepach C, et al. Long-term safety and efficacy of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: 10-year results from the OPERA open-label extension. Presented at ECTRIMS 2023.
3. Steinman L, Fox E, Hartung HP, et al. Ublituximab versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2022;387(8):704-714. doi:10.1056/NEJMoa2201983.
