胃麻痺管理における未充足の治療ニーズ
胃麻痺は、機械的閉塞がないにもかかわらず、胃排空が遅延する慢性の神経筋障害である。慢性的な吐き気、嘔吐、食後満腹感、腹痛などの症状は、生活の質に深刻な影響を与え、しばしば栄養不足や入院につながる。高疾病負荷にもかかわらず、治療選択肢は非常に限られている。数十年にわたって、メトクロプラミドは唯一のFDA認可薬であったが、遅発性運動障害やその他の錐体外路副作用のブラックボックス警告により、その有用性は著しく制限されている。したがって、中枢性ドーパミン遮断による神経学的リスクなく、症状を軽減できる周辺限定型ドーパミンD2受容体拮抗薬の開発が緊急の臨床的要件となっている。
作用機序：なぜNG101か？
NG101（メトピマジンメシル酸塩）の有効成分であるメトピマジンは、選択的ドーパミンD2受容体拮抗薬であり、数十年にわたってフランスを含むヨーロッパで吐き気と嘔吐の治療に使用されてきた。メトクロプラミドとは異なり、メトピマジンは周辺限定型である。その化学構造により、血液脳関門を通過する能力が制限され、理論的には中枢神経系の副作用に関する安全範囲が広い。胃腸管と血液脳関門の外にある後頭野を標的とするD2受容体を標的とすることで、NG101は運動障害のリスクなしに胃モチリティを調整し、嘔吐反応を抑制することを目指している。第2相試験では、既知の抗吐剤が胃麻痺の複雑な症状プロファイルの主療法として再利用可能かどうかを調査した。
研究設計と方法論
本研究は、12週間、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第2相試験であり、NG101の安全性と有効性を評価するために設計された。合計161人の被験者が無作為に割り付けられ、糖尿病性胃麻痺（45.3%）と特発性胃麻痺（54.7%）の患者が含まれていた。研究では、経口投与のNG101（5 mg、10 mg、20 mg）の3つの用量レベルをプラセボ群と比較した。
主要評価項目は、第7週から第12週までの平均吐き気重症度スコアの基準値からの変化であり、Diabetic and Idiopathic Gastroparesis Symptoms Daily Diary (DIGS-DD)を使用して測定された。これは、患者が0〜10の尺度で症状（吐き気、腹痛、早期満腹感、食後満腹感、嘔吐）を評価する有効性が確認された患者報告アウトカム（PRO）ツールである。副次評価項目には、患者の全体的印象の変化（PGIC）、患者の症状改善の全体的な認識を7点スケールで評価したもの、および安全性と忍容性の評価が含まれていた。
主要な結果と統計的側面
主要評価項目：吐き気の重症度
データ分析の結果、すべての治療群、プラセボ群を含めて、基準値からの平均DIGS-DD吐き気重症度スコアが低下することが明らかになった。しかし、指定された第7週から第12週の間に、NG101治療群とプラセボ群を比較した際には、改善が統計的に有意にはならなかった。機能性胃腸障害試験における一般的な現象である有意なプラセボ反応が、活性薬と対照群の統計的に有意な分離を達成する難しさに寄与した可能性がある。
副次評価項目：患者の全体的印象の変化
主要評価項目とは対照的に、患者の全体的印象の変化（PGIC）の結果は非常に有望だった。第1週から第12週まで、すべてのNG101治療群（5 mg、10 mg、20 mg）は、プラセボ群と比較して統計的に有意な吐き気改善を示した。この乖離は、日常日記（DIGS-DD）が症状の強度の日々の変動を詳細に捉えた一方で、PGICは患者の全体的な健康状態と機能状態のより包括的で臨床的に意味のある改善を捉えた可能性を示唆している。
サブグループ解析：特発性対糖尿病性胃麻痺
探索的なサブグループ解析は、薬物の潜在性についてさらなる洞察を提供した。安全性と有効性の傾向は、糖尿病性胃麻痺患者よりも特発性胃麻痺患者でより有利だった。特発性疾患の患者はしばしばより多様な集団を代表するが、本試験では、彼らがNG101に対して一貫した反応を示した。この見解は、今後の第3相試験の設計において、患者選択と病態による層別化が治療効果を示す上で重要であることを示唆している。
安全性と忍容性
安全性は、D2拮抗薬の歴史を考慮に入れると、本試験における重要な懸念事項であった。NG101はすべての用量レベルで良好な忍容性を示した。特に、遅発性運動障害や有意な錐体外路症状の報告がなく、メトクロプラミドと比較してNG101の周辺限定性が優れた安全性プロファイルを提供するとする仮説を強化した。最も多い有害事象は軽度であり、中止率は高くならなかった。心臓安全性信号（QTc延長など）の不在も注目に値する。
専門家のコメント：結果の解釈
DIGS-DDスケールでの主要評価項目に達しなかったことは、胃麻痺研究における繰り返しの課題を強調している。FDAは従来、日常症状日誌を重視してきたが、これらのツールは必ずしも患者が経験する全体的な臨床的利益を反映していない場合がある。PGICでの有意な結果は、患者が全体的に良く感じていたことを示しているが、数値的な吐き気スコアがプラセボに対する統計的有意性を達成するほど急激に下がらなかった。
医師はまた、「天井効果」と胃麻痺試験に固有の高いプラセボ反応率を考慮する必要がある。特発性サブグループがより良い傾向を示した事実は、自律神経障害の程度に関連する可能性がある根本的な病態生理学が、患者がドーパミン遮断にどのように反応するかに影響を与える可能性があることを示している。今後、NG101の開発には、特発性集団への焦点を絞り、複合エンドポイントまたは全体的印象スケールが有効性の主要な測定指標としてより適しているかどうかを再考する必要がある。
結論と将来の方向性
NG101の第2相試験では、主要評価項目であるDIGS-DDによる吐き気軽減に統計的有意性は達しなかったが、安全性と副次的有効性指標に関する肯定的なデータを提供している。全用量での患者の全体的印象の変化における有意な改善は、臨床的な活動性の強いシグナルである。良好な安全性プロファイルと中枢D2拮抗薬の副作用の欠如を考慮に入れると、特に特発性サブグループにおいて、NG101は胃麻痺の治療候補として有望である。今後、大規模な研究が必要となり、主観的な全体的な改善と日常の症状報告のギャップを埋め、現在治療選択肢が少ない患者にとってより安全な代替手段を提供する可能性がある。
資金提供と登録
本研究はNeurogastrx, Inc.によって支援された。試験登録：ClinicalTrials.gov NCT04303195。
参考文献
Loesch J, Hamza E, Pasricha PJ, et al. A Phase 2 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Safety and Efficacy of Metopimazine Mesylate (NG101) in Participants With Gastroparesis. Am J Gastroenterol. 2026 Feb 1;121(2):534-544. doi: 10.14309/ajg.0000000000003534.
