ハイライト
ベタメタゾン投与後の短期間メトホルミン治療により、母体の総血糖値と食後血糖値が有意に低下しました。
新生児低血糖の発症率は、対照群の40%からメトホルミン群の21%に減少し、相対リスクが47%低下しました。
この介入は耐容性が高く、副作用は軽度の消化器系症状にとどまりました。
これらの結果は、メトホルミンが抗産前コルチコステロイドによる代謝副作用を管理する予防戦略として有効であることを示唆しています。
抗産前コルチコステロイドの二面性
抗産前コルチコステロイド（ベタメタゾンなど）は、現代の周産期学の柱です。24週から37週の妊娠期間中に早産のリスクがある女性に対して、これらのステロイドは胎児の肺成熟を著しく促進し、呼吸窮迫症候群、脳室内出血、壊死性腸炎のリスクを大幅に低減します。しかし、この救命措置には予測可能な代謝コストがあります：一時的だが深刻な母体高血糖です。
グルココルチコイドは末梢のインスリン抵抗性を誘発し、肝臓での糖新生を増加させます。妊娠中では、すでに生理的にインスリン感受性が低下しているため、ベタメタゾンは血糖値の急上昇を引き起こすことがあります。この母体高血糖は胎児高血糖を引き起こし、それがさらに胎児高インスリン血症を引き起こします。新生児が生まれて胎盤からのグルコース供給が断たれた場合、新生児の高いインスリンレベルは深刻で危険な低血糖を引き起こす可能性があります。
メトホルミン介入の理論的根拠
メトホルミンは、2型糖尿病や妊娠糖尿病の治療に一般的に使用されるビグアナイドであり、主に肝臓での糖新生を抑制し、インスリン感受性を向上させる機能を持っています。インスリンとは異なり、インスリンは厳密なモニタリングが必要で低血糖のリスクも持っていますが、メトホルミンはより安定した経口摂取可能な代替手段を提供します。妊娠中の安全性が確立されていることから、研究者たちは短期間のメトホルミン使用がベタメタゾン投与後の急性血糖上昇を打ち消せるかどうかを検討しました。
研究デザインと方法論
この多施設、オープンラベルの無作為化臨床試験は、2020年7月から2024年6月までイスラエルの3つの医療センターで実施されました。本研究では、24.0週から36.5週の妊娠期間中に早産のリスクがあり、ベタメタゾンを投与を受けている169人の妊婦が登録されました。既存または妊娠糖尿病の女性は除外され、ステロイドの影響を以前正常な血糖値の個人に限定しました。
参加者は2つのグループに無作為に割り付けられました：
1. メトホルミン群：食前に1回3回、就寝時に850-1700 mgの大容量を投与しました。治療は最初のベタメタゾン投与後48時間まで続けられました。
2. 対照群：特定の血糖制御介入なしの標準的なケアを受けました。
主要評価項目は2つでした：最初のステロイド注射後の48時間内の平均母体血糖値と、37週未満で出生した新生児の低血糖の発生率。母体血糖は、食前、食後90分、夜間遅い時間帯に毛細血管から測定されました。
主要な知見：母体血糖制御
研究結果は、母体の代謝パラメータの有意な改善を示しました。メトホルミン群では、平均総血糖値（121 mg/dL vs. 127 mg/dL；P = .01）と有意に低い食後血糖値（129 mg/dL vs. 138 mg/dL；P = .009）が示されました。これらの数値的な違いは modest に見えるかもしれませんが、ステロイド投与後の典型的な血糖ピークの緩和を示しています。
新生児への影響：低血糖の減少
最も臨床的に注目すべき知見は新生児への影響でした。研究中に早産した106人の新生児のうち、メトホルミン曝露群の新生児低血糖の発生率が有意に低かったです。具体的には、メトホルミン群の新生児の21%（48人のうち10人）が低血糖を経験したのに対し、対照群の40%（58人のうち23人）が低血糖を経験しました。これにより、相対リスク（RR）は0.53（95% CI, 0.28-0.99）となり、メトホルミンがこの新生児合併症のリスクをほぼ半減させたことが示されました。
安全性と耐容性
妊娠中に薬理学的介入を導入する際、安全性は最重要の懸念事項です。本試験では、メトホルミンは母体と胎児の両方に安全であることが確認されました。重篤な有害事象は報告されませんでした。メトホルミン群の約14%の女性が軽度の有害事象を報告しましたが、主に消化器系の症状（悪心や下痢など）であり、薬剤の既知の副作用プロファイルと一致していました。母体の低血糖エピソードは報告されておらず、メトホルミンの血糖低下メカニズムが自己制限的であることを示しています。
生物学的解釈と臨床的意義
これらの知見の生物学的合理性は堅固です。母体の血糖上昇を緩和することで、メトホルミンは胎児膵β細胞の過形成と高インスリン血症の刺激を軽減する可能性があります。この「代謝バッファリング」により、新生児は体内環境に移行する際によりバランスの取れた内分泌プロファイルを持ち、独立した血糖調節への移行が容易になります。
臨床家にとって、これらの結果は診療の変革をもたらす可能性があります。現在のガイドラインでは、しばしばステロイド投与後の血糖値の反応的なモニタリングが行われ、最重度の高血糖症に対するインスリンスライディングスケールが予約されています。メトホルミンの積極的な使用は、単純で経口的な予防戦略を提供し、新生児の関心事である合併症を直接対処します。
専門家のコメントと限界
結果は有望ですが、専門家はオープンラベル設計が限界であると指摘しています。ただし、血糖値測定と新生児血糖テストの客観的な性質により、一部のバイアスが軽減されます。また、新生児低血糖の減少が長期的な神経発達上の利益や新生児集中治療室（NICU）の在院日数の短縮につながるかどうかについては、さらなる研究が必要です。
また、用量についても考慮する必要があります。本研究では、夜明け現象とステロイド誘発性インスリン抵抗性の特定のタイミングに対抗するために、比較的高度の夜間用量（最大1700 mg）が使用されました。臨床現場でこれらの具体的な用量スケジュールを再現することが、同様の結果を得るために重要です。
結論
この無作為化臨床試験は、メトホルミンがベタメタゾン誘発性母体高血糖とその後の新生児低血糖を予防する効果的で安全な薬理学的ツールであるという強い証拠を提供しています。新生児の低血糖リスクをほぼ半減させることで、メトホルミンは周産期ケアにおける重要な臨床的課題に対処します。抗産前コルチコステロイドを受ける女性に対するメトホルミンの標的治療オプションとして、医師はこれを検討するべきです。
資金源とClinicalTrials.gov
本研究はClinicalTrials.gov（Identifier: NCT04332393）に登録されています。研究者は、研究結果に影響を与えた関連する財務開示や利害関係がないと報告しています。
参考文献
1. Yefet E, Massalha M, Talmon G, et al. Metformin, Maternal Glycemic Control, and Neonatal Hypoglycemia After Antenatal Steroids: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2026;9(1):e2552807. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.52807.
2. Crowther CA, Haslam RR, Anne R, et al. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;367(9526):1913-1919.
3. Rowan JA, Hague WM, Gao W, et al. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008;358(20):2003-2015.
