ハイライト
- 肺がんスクリーニングは、喫煙年数、喫煙状態、性別、組織学によって定義されたサブグループ間で異なる方法で死亡率を低下させる。
- スクリーニング効果は大きく異なるが、元喫煙者、女性、腺がんやその他の非小細胞がんなどの好ましい組織学的特徴を持つがんではより良い成績が観察された。
- 扁平上皮がんは、NLST（効果なし）とNELSON（有意な死亡率低下）でスクリーニング効果が一貫性を欠いた。
- 組織学的な違いがスクリーニング効果の多くを説明しており、喫煙関連の適格性を緩和することでスクリーニングの影響が向上する可能性がある。
研究背景と疾患負担
肺がんは世界中で最も一般的ながん死亡原因であり、遅い診断により全体的な予後が悪化している。低線量CT（LDCT）スクリーニングによる早期発見は、有効な死亡率低下戦略として台頭している。米国の国立肺がんスクリーニング試験（NLST）とオランダ・ベルギー肺がんスクリーニング試験（NELSON）などの重要な無作為化比較試験（RCT）では、高リスク集団における肺がん特異的死亡率が20%以上減少することが示されている。
しかし、肺がんスクリーニングの効果はすべての患者に均等ではなく、喫煙強度、喫煙状態、性別、腫瘍組織学などの個人的なリスク要因によって異なる可能性がある。この異質性は、人口ベースのスクリーニングガイドラインを複雑にし、厳格な適格性基準が適用されることで全体的な利益が制限される可能性がある。スクリーニングの利益の変動源を理解することは、スクリーニングプログラムの最適化、個別化されたスクリーニング戦略の改善、および利点と害をより効果的にバランスするために適格性基準を拡大することに不可欠である。
研究デザイン
この比較分析は、2つの重要なRCT、NELSON試験とNLSTの個々のレベルデータを活用している。NELSON試験では、オランダとベルギーから14,808人の参加者（主に男性）が登録され、NLSTでは米国から53,405人の参加者が含まれ、性別のバランスがより取られている。
両試験とも、低線量CTを用いた肺がんスクリーニングとスクリーニングなしまたは胸部X線撮影を比較し、主要評価項目は肺がん特異的死亡率であった。本研究では、伝統的なサブグループ解析と機械学習を用いた高度な予測モデリングを使用して、喫煙年数、喫煙状態（現在の喫煙者 vs 元喫煙者）、性別、肺がん組織学的サブタイプに基づくスクリーニング効果の異質性を評価した。
主要な知見
### 喫煙強度（喫煙年数）によるスクリーニング効果
スクリーニング効果は、肺がん死亡率の相対的低下として定義され、両試験において喫煙強度グループ間で大幅に異なった。低い喫煙年数群では、効果は26.8%から50.9%と堅実な利益を示した。一方、最も高い喫煙年数群では、5.5%から9.5%と比較的控えめな利益が見られた。この結果は、最高の累積喫煙者が最大の絶対的利益を得るという仮定に挑戦し、非常に重篤な喫煙者では早期発見に適さないより攻撃的ながんタイプが存在するため、利益の逓減が示唆されている。
### 喫煙状態の影響
元喫煙者は現在の喫煙者よりも一貫して高いスクリーニング効果（37.8%-39.1%の減少）を示した。これは、禁煙後の腫瘍特性や肺実質の変化がスクリーニング感度と病気の予後に影響を与える可能性があるという生物学的説明と一致している。
### 性差
女性は男性よりもスクリーニングから多くの利益を得ており、死亡率の低下は約24.6%-25.3%（男性は8.3%-24.9%）であった。可能な説明には、組織学的腫瘍タイプの違いとタバコ発がん物質に対する生物学的な感受性の違いがあり、性別に応じたスクリーニングの考慮が必要であることを示唆している。
### 組織学的サブタイプによる異質性
肺がん組織学による異質性分析では、スクリーニングは腺がん（17.8%-23.0%の死亡率低下）やその他の非小細胞肺がん（24.5%-35.5%）に対してより効果的であり、小細胞がん（9.7%-11.3%）では効果が低かった。特に、扁平上皮がんは試験依存の結果を示した：NLSTではスクリーニング効果が不十分（統計的有意性なしの死亡率増加）だったが、NELSONでは有意な52.2%の死亡率低下が観察された。この相違は、スクリーニングプロトコル、集団特性、または腫瘍生物学の違いを反映している可能性がある。
### スクリーニング効果変動の説明
統計的モデリングでは、サブグループ（例：元喫煙者、女性）内での好ましいスクリーニング反応性を持つ組織学の優位性が、喫煙年数、喫煙状態、性別によるスクリーニング効果の観察された変動の大部分を説明していることが示された。この洞察は、組織学がスクリーニング効果の異質性の主要な決定因子であることを強調している。
### スクリーニング適格性基準への影響
これらの知見は、早期発見に反応する可能性のある組織学を持つ個人を捕捉するため、肺がんスクリーニングの喫煙関連適格性閾値を緩和することを支持している。これにより、スクリーニングの収益と死亡率の利益が向上する可能性がある。
専門家のコメント
この比較研究は、個々のリスク要因と肺がん組織学の複雑な相互作用がスクリーニング効果を決定する仕組みを明らかにしている。最大の2つの肺がんスクリーニング試験のデータを統合することで、知識ギャップを解決し、汎用性を向上させている。
ただし、試験集団間の人口統計学的違いやスクリーニングプロトコルの異質性など、制限事項がある。扁平上皮がんの結果の相違はさらなる機構的研究を招いている。さらに、組織学に基づく洞察を臨床実践に翻訳するには、リスクモデルの洗練と腫瘍生物学を予測するバイオマーカーの開発が必要である。
新興の機械学習アプローチは、個人のリスクプロファイルや腫瘍特性に基づいて介入をカスタマイズする精密スクリーニングの将来の方向性を示している。これらの知見を臨床ガイドラインに組み込むことで、過診断や不要な介入に関連する害を減らしながら、スクリーニングの利益を最適化できる。
結論
肺がんスクリーニングは著しく死亡率を低下させるが、個々のリスク要因と腫瘍組織学によって大きな異質性が見られる。組織学的サブタイプがスクリーニング効果の主要な決定因子となり、喫煙強度、喫煙状態、性別による観察された違いを影響している。
喫煙関連のスクリーニング基準を厳格に緩和することで、有利なスクリーニングプロファイルを持つがんを発症する可能性が高い個人を含むことで、人口の利益が向上する可能性がある。これらの知見は、腫瘍生物学と患者要因を統合したより個別化された肺がんスクリーニング戦略への進化を主張している。
今後の研究では、多様な集団でのこれらの結果の検証と、組織学的サブタイプを予測するバイオマーカーの探索を行い、個別化されたスクリーニングと早期治療戦略を導くべきである。
参考文献
Welz M, van der Aalst CM, Alfons A, Naghi AA, Heuvelmans MA, Groen HJM, de Jong PA, Aerts J, Oudkerk M, de Koning HJ, Ten Haaf K; NELSON試験コンソーシアム. 2つの無作為化比較試験における肺がんスクリーニング効果の異質性の比較分析. Nat Commun. 2025年8月28日;16(1):8060. doi: 10.1038/s41467-025-63471-6. PMID: 40877276; PMCID: PMC12394595.
