亮点
- BRAIN-AF试验评估了每日15毫克利伐沙班是否能预防低血栓栓塞风险（CHA2DS2-VASc评分为0-1）的房颤（AF）患者的认知功能下降、中风或短暂性脑缺血发作（TIA）。
- 在中期分析显示达到统计学显著治疗效果的概率仅为1.2%后，试验因无效而提前停止。
- 在利伐沙班组和安慰剂组中，认知功能下降的发生率都很高（每年分别为7.0%和6.4%），这表明在低风险AF人群中，除大血栓栓塞外的其他因素可能驱动神经认知障碍。
- 安全性结果仍然良好，治疗组和对照组的主要出血年发生率均较低。
背景：房颤与认知之间的相互作用
房颤（AF）的传统管理重点是预防缺血性中风和系统性栓塞。然而，越来越多的证据表明，房颤的影响不仅限于急性神经系统事件，还包括慢性、进行性的认知功能障碍和痴呆。观察性研究一致认为，即使没有临床中风，房颤也是认知功能下降的独立危险因素。假设机制通常涉及亚临床脑微栓塞，可能导致累积的白质损伤和无症状梗塞。
当前的临床指南强烈建议对CHA2DS2-VASc评分较高的患者使用口服抗凝药（OAC）。然而，对于低血栓栓塞风险（评分为0或1，不包括女性性别得分）的患者，OAC的益处仍然是激烈争论的话题。虽然这些患者发生重大中风的风险较低，但他们仍可能容易受到房颤引起的微妙、累积的神经认知影响。BRAIN-AF（抗凝预防房颤缺血性中风和神经认知障碍的盲法随机试验）旨在解决这一临床不确定性，调查低剂量利伐沙班是否能在低风险人群中减轻这些风险。
研究设计与方法
BRAIN-AF研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验。该研究从多个临床站点招募了1,235名参与者，目标是1,424名。纳入标准集中在有记录的房颤和低血栓栓塞风险的个体，定义为CHA2DS2-VASc评分为0或1（不包括女性性别得分）。
参与者以1:1的比例随机分配接受每日一次15毫克利伐沙班或匹配的安慰剂。值得注意的是，15毫克的剂量低于通常用于预防正常肾功能房颤患者中风的标准20毫克剂量；这一选择旨在平衡潜在的神经保护效益与低风险队列中出血的风险。
主要结局是一个复合终点，包括：
1. 认知功能下降，定义为蒙特利尔认知评估（MoCA）评分下降2分或更多。
2. 缺血性中风。
3. 伴有运动障碍或失语症的短暂性脑缺血发作（TIA）。
次要结局包括主要复合终点的各个组成部分、主要出血事件和总体死亡率。试验设计包括计划中的中期分析，以评估疗效或无效。
关键发现：抗凝治疗对神经保护的无效性
根据预定的无效标准，BRAIN-AF试验在计划的中期分析后提前终止。截至停止时，共招募了1,235名参与者（919名男性和316名女性），中位随访时间为3.7年。
主要结局分析
主要复合结局发生在256名参与者中（占总队列的20.7%）。具体而言，利伐沙班组的主要结局年发生率为7.0%，而安慰剂组为6.4%。相应的风险比（HR）为1.10，95%置信区间（CI）为0.86至1.40（P = 0.46）。这些数据表明两组之间没有显著差异，条件功效分析估计，如果试验达到1,424名参与者的完整招募，实现统计显著性的概率仅为1.2%。
认知功能下降的发生率
试验中最令人震惊的发现是整个研究人群中的高认知功能下降发生率，无论治疗如何。MoCA量表评分下降2分或更多是复合终点的主要驱动因素。这一高下降率在一个相对年轻、低风险的人群中凸显了房颤相关的神经认知障碍的严重负担，同时表明低剂量利伐沙班并不是解决这一特定问题的有效干预措施。
安全性和出血风险
关于安全性，试验报告称，主要出血事件很少见。利伐沙班组仅两名患者（每年0.09%）和安慰剂组五名患者（每年0.21%）经历了主要出血事件。这证实了虽然干预措施对主要终点无效，但低剂量利伐沙班方案在这一低风险人群中相对安全。
专家评论和机制见解
BRAIN-AF试验的结果对房颤认知功能下降的主流假说提出了复杂的挑战。如果亚临床微栓塞是主要原因，那么像利伐沙班这样的强效抗凝药物应该显示出至少向神经保护的趋势。缺乏这种趋势以及两组中高下降率表明，其他机制可能在起作用。
房颤相关认知功能下降的潜在替代机制包括：
1. 脑灌注不足：房颤的心率不规则可能导致每次心跳的射血量变化，从而引起慢性脑灌注不足和随后的白质疾病。
2. 共同危险因素：房颤和痴呆症有共同的前驱因素，如高血压、糖尿病和全身炎症。这些因素可能独立于栓塞事件驱动神经退行性病变。
3. 微出血：即使是低剂量抗凝治疗也可能增加脑微出血的风险，这可能会抵消预防微梗塞带来的任何好处。
批评者和评论家也质疑15毫克剂量的利伐沙班是否足以实现预期的神经保护效果，或者MoCA量表是否足够敏感，能够捕捉到与房颤相关血管损伤相关的特定类型认知变化。然而，因无效而提前终止的试验强烈表明，标准抗凝策略不是低中风风险患者认知保护的主要策略。
结论和临床意义
BRAIN-AF试验提供了高质量的证据，表明对于低血栓栓塞风险（CHA2DS2-VASc评分为0-1）的房颤患者，启动低剂量利伐沙班并不能预防认知功能下降、中风或TIA。虽然该研究确认了房颤患者中认知功能恶化的高发率，但它有效地排除了在这一特定亚组中使用抗凝药物作为主要神经保护策略的可能性。
对于临床医生而言，这些结果强化了遵循现行指南的重要性，即不强制要求CHA2DS2-VASc评分为0（男性）或1（女性）的患者使用抗凝药物。未来的研究应集中在识别房颤相关认知障碍的非栓塞性途径，可能调查心率和节律控制策略、心血管危险因素的积极管理或针对脑灌注和神经炎症的新疗法。
资助和ClinicalTrials.gov
BRAIN-AF试验得到了各种研究拨款和机构资金的支持（详见全文）。ClinicalTrials.gov注册号：NCT02387229。
参考文献
Rivard L, Khairy P, Talajic M, et al. Anticoagulation to prevent ischemic stroke and neurocognitive impairment in atrial fibrillation: the BRAIN-AF randomized clinical trial. Nat Med. 2026;32(1):297-305. doi:10.1038/s41591-025-04101-y.
