亮点
- 对于切除的KIT外显子9突变GIST患者，辅助伊马替尼显著降低了复发风险（HR 0.19），并提高了总生存率（HR 0.37）。
- 在这一亚组中，伊马替尼的治疗效果主要表现为细胞静止作用，停药后复发风险增加，这通过时间相互作用危险比得到证实。
- 与晚期/转移性疾病相比，来自大型国际队列的证据表明，对于高危外显子9患者，辅助治疗剂量为800 mg/天与标准400 mg/天相比没有临床益处。
- 分子分型仍然是GIST管理的核心，具有KIT外显子9突变的高危患者应常规考虑辅助治疗。
背景
胃肠道间质瘤（GIST）是消化道最常见的间叶性肿瘤。GIST的分子图谱主要由KIT原癌基因或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因的功能获得性突变主导。其中，KIT外显子11突变最为常见，约占70%的病例。然而，KIT外显子9突变通常涉及502和503密码子的串联重复，占约10–15%的病例，并主要定位于小肠和结肠。
历史上，KIT外显子9突变GIST被认为是一个独立的临床实体，具有更侵袭性的自然病程，并且在转移性疾病中对标准剂量伊马替尼（400 mg/天）相对耐药。关键试验如EORTC 62005和MetaGIST荟萃分析表明，对于晚期疾病，800 mg/天的伊马替尼比400 mg/天在KIT外显子9突变肿瘤中具有更好的无进展生存期（PFS）。然而，这种剂量-反应关系或辅助伊马替尼的一般疗效是否适用于局部、可切除的疾病仍是一个激烈争论的话题，因为突变的罕见性和早期前瞻性辅助试验中的代表性不足。
临床指南（NCCN、ESMO）长期以来一直推荐高危患者使用辅助伊马替尼，但针对外显子9亚组的具体证据主要是推断。临床未满足的需求涉及两个问题：辅助治疗对这一亚组是否有真正的好处？如果有，最佳剂量是多少？
关键内容
KIT外显子9的生物学和机制基础
KIT外显子9编码受体酪氨酸激酶的细胞外结构域的一部分。这里的突变促进了受体二聚化，绕过了正常的配体结合要求。从生化角度来看，外显子9突变导致构象变化，这种变化在不活跃状态下不如外显子11突变更有效地被伊马替尼稳定。这解释了为什么在转移性疾病中需要更高的药物浓度（800 mg/天）才能实现足够的激酶抑制。将其转化为辅助治疗环境是复杂的，因为肿瘤负荷最小（微转移），药物的作用从减瘤转变为抑制休眠克隆。
评估罕见亚组的方法学进展
Napolitano等人（2026年）发表在JAMA Oncology上的研究代表了迄今为止最有力的努力来解决这些问题。这项国际多中心队列研究包括欧洲、美国和日本35个转诊中心的367名患者。为了处理回顾性数据固有的偏差——特别是不朽时间偏差和选择偏差——研究人员采用了复杂的原因推断模型，包括时间依赖协变量和基于倾向评分的重叠加权（OW）。这些方法允许在缺乏随机化的现实世界队列中更准确地估计治疗效果。
证据综合：无复发生存和总生存
来自这一大队列的数据综合显示，辅助伊马替尼有显著的生存优势。在全队列中，辅助伊马替尼显著降低了早期复发或死亡的风险（HR 0.19；95% CI，0.10-0.36）。这一发现具有统计学意义和临床重要性，表明伊马替尼有效抑制了残留的KIT外显子9突变细胞的生长。
至关重要的是，该研究还证明了总生存期（OS）的益处（HR 0.37；95% CI，0.17-0.83）。尽管早期的随机试验如ACOSOG Z9001和SSORG试验显示了GIST的一般无复发生存期（RFS）益处，但由于复发时的交叉，证明总生存期益处一直很困难。2026年的数据显示，早期干预KIT外显子9突变GIST可能改变疾病的长期轨迹。
细胞静止效应和时间相互作用
最近证据的一个重要观察是保护效应随时间的减弱。时间相互作用危险比（每log年1.85）表明，停药后随着时间的推移，复发的风险增加。这表明伊马替尼对外显子9克隆主要表现为细胞静止剂而非细胞毒性剂。这一发现与斯堪的纳维亚肉瘤组（SSG XVIII/AIO）试验的结果一致，该试验显示3年的治疗优于1年，并提出了延长辅助治疗持续时间的可能性，以适应这一高危分子亚组。
剂量争议：400 mg vs 800 mg
GIST管理中最具争议的领域之一是外显子9突变的辅助剂量。虽然800 mg/天是晚期疾病的标凈剂量，但Napolitano等人的研究发现，在辅助高危亚组中，400 mg/天和800 mg/天在RFS或OS方面没有显著差异。这表明较低的剂量可能足以抑制最小残留疾病，或者可能是800 mg剂量的增加毒性导致依从性降低和治疗中断，从而抵消了其理论上的生物优势。
专家评论
2026年JAMA Oncology研究的发现标志着KIT外显子9突变GIST管理的转折点。多年来，临床医生被迫在可能的亚治疗剂量（400 mg）和可能过毒的剂量（800 mg）之间做出选择，基于薄弱的证据。当前的数据强烈支持高危患者启动辅助伊马替尼，但也提供了一定程度的保证，即标准400 mg剂量是一个可行且有效的起点。
然而，“细胞静止”性质的反应仍然是一个令人担忧的问题。如果停用伊马替尼后复发的风险上升，我们必须问，目前高危GIST的标准治疗时间三年是否足以应对外显子9人群。一些专家主张采取个体化的方法，根据具体的分子和临床风险特征延长治疗时间。此外，辅助治疗中800 mg剂量缺乏益处与我们在转移性疾病中的经验不符；这种差异可能是由于微观和宏观肿瘤质量之间的克隆进化和肿瘤微环境的差异。
当前证据的局限性包括最大队列的回顾性性质，尽管进行了高质量的统计调整。未来针对罕见突变的前瞻性试验虽然难以进行，但应重点关注治疗持续时间和新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的作用，这些抑制剂可能对控制外显子9突变提供更持久的效果。
结论
总之，KIT外显子9突变GIST的管理已经从临床不确定性发展到基于证据的干预。辅助伊马替尼明显与生存改善相关，应成为高危患者的护理标准。当前的证据表明，在辅助治疗环境中400 mg/天的剂量是适当的，尽管最佳治疗持续时间仍是一个开放的问题。临床医生应继续优先对所有GIST病例进行分子检测，以确保这些高危患者得到识别和适当治疗。未来的研究应针对外显子9突变细胞持续存在的生物学机制，以从细胞静止抑制过渡到根治性治疗。
参考文献
- Napolitano A, Joensuu H, et al. Adjuvant Imatinib or Observation in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors With KIT Exon 9 Mutations. JAMA Oncol. 2026; doi:10.1001/jamaoncol.2026.0007. PMID: 41746633.
- Joensuu H, et al. Adjuvant imatinib for 3 years vs 1 year after surgery in patients with high-risk gastrointestinal stromal tumor: a randomized clinical trial. JAMA. 2012;307(12):1265-1272. PMID: 22453955.
- The Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1,640 patients. J Clin Oncol. 2010;28(7):1247-1253. PMID: 20124181.
- Corless CL, et al. Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GIST: the ACOSOG Z9001 trial. J Clin Oncol. 2014;32(15):1563-1570. PMID: 24711550.
- Demetri GD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002;347(7):472-480. PMID: 12181401.
