ハイライト
– 三群間の無作為化第3相試験（PreMeFen）において、吸入メトキシフルラネは10分後に平均3.31ポイントのNRS（数値評価尺度）疼痛軽減を示し、救急前救急車内で鼻腔内フェンタニルと静脈内モルフィンに非劣性を示しました。
– メトキシフルラネと鼻腔内フェンタニルを比較した結果、10分後の平均疼痛軽減量（調整差 -1.33、95％信頼区間 -2.01 から -0.64）が高く、非劣性を満たし、早期時間点での優越性を示唆しています。
– 鼻腔内フェンタニルは10分後、静脈内モルフィンに対して非劣性を示すことができませんでした。各群での副作用発生率は同様でした。
背景
急性疼痛状態における適切な早期鎮痛は、救急医療の重要な要素です。救急前環境では、静脈内（IV）アクセスの遅延、提供者のスキルの変動、患者の不安、および運用上の制約により、疼痛の過少治療が一般的です。静脈外投与が可能で、救急隊員によって迅速かつ安全に投与できる、または患者自身が投与できるオプションが、確定的な治療が利用可能になるまでのブリッジ戦略として注目を集めています。
メトキシフルラネ（携帯式吸入器を使用して投与；Penthroxは一般的に知られている製剤）は、1960年代～70年代に高用量で使用された麻酔薬ですが、現代の緊急状況で使用される低用量の鎮痛目的では、急速な作用開始、短い作用時間、確立された薬理学的プロファイルを持っています。鼻腔内（IN）フェンタニルは静脈内アクセスなしで強力なオピオイドを投与でき、静脈内モルフィンは中等度から重度の急性疼痛の基準となっています。これらのアプローチを救急前環境で直接比較する試験は限られていました。
研究デザイン
PreMeFen（ClinicalTrials.gov NCT05137184）は、ノルウェーのインランド病院トラストの地上救急サービスエリアで実施された無作為化、オープンラベル、非劣性、三群間の第3相試験です。0～10の数値評価尺度（NRS）で疼痛スコアが4以上の急性疼痛（外傷性または内科性）の成人が1:1:1で無作為に割り付けられました。
- 3 mLの吸入メトキシフルラネ（吸入器による単回投与、プロトコルに基づいて調整）
- 鼻腔内フェンタニル（年齢に応じた用量：高齢者50 µg、若年成人100 µg）
- 静脈内モルフィン（年齢に応じた用量：高齢者0.05 mg/kg、若年成人0.1 mg/kg）
主要評価項目は、治療開始から10分後のNRS疼痛スコアの変化で、プロトコルに基づいて分析されました。事前に指定された非劣性マージンは1.3 NRSポイントでした。二次評価項目には、その後の疼痛測定、補助的な鎮痛薬の使用、安全性/副作用が含まれます。試験には338人の参加者が登録され、うち281人がプロトコルに基づく分析に含まれました。
主要な知見
主要評価項目
基線NRSは7.6（標準偏差 1.8）でした。10分後、平均NRSの変化（基線からの絶対的な減少）は以下の通りでした：
- メトキシフルラネ：-3.31（標準偏差 2.67）
- 鼻腔内フェンタニル：-1.98（標準偏差 2.28）
- 静脈内モルフィン：-2.74（標準偏差 2.12）
調整された比較（メトキシフルラネと比較対照との差）は以下の通りでした：
- メトキシフルラネ vs 鼻腔内フェンタニル：-1.33（95％信頼区間 -2.01 から -0.64）
- メトキシフルラネ vs 静脈内モルフィン：-0.36（95％信頼区間 -1.03 から 0.31）
- 鼻腔内フェンタニル vs 静脈内モルフィン：0.91（95％信頼区間 0.27 から 1.55）
これらの推定値を1.3 NRSポイントの事前に指定された非劣性マージンと解釈すると：
- メトキシフルラネは鼻腔内フェンタニルに対して非劣性を示しました。信頼区間は+1.3未満であり、実際にはゼロ以下にあり、メトキシフルラネが10分後により大きな平均軽減をもたらしたことを示しています（信頼区間は差がないことを排除し、この早期時間点での優越性を示唆しています）。
- メトキシフルラネは静脈内モルフィンに対して非劣性を示しました。信頼区間の上限（0.31）はマージン1.3未満ですが、信頼区間はゼロをまたぐため、優越性は示されていません。
- 鼻腔内フェンタニルは静脈内モルフィンに対して非劣性を示すことができませんでした。信頼区間の上限（1.55）は非劣性マージンを超えています。
臨床的重要性
試験では、1.3 NRSポイントの非劣性マージンを選択しました。これは急性疼痛の最小臨床的に重要差（MCID）として一般的に報告される値と一致しています。すべての3つの研究群は10分後に数値的に有意義な疼痛軽減を達成しました（メトキシフルラネとモルフィンの軽減は2ポイント以上）、一方、鼻腔内フェンタニルは平均で約2ポイントの疼痛軽減を示し、堅固な臨床効果の閾値に近いものでした。メトキシフルラネ、特に鼻腔内フェンタニルとの比較での急速で大きな平均軽減は、現場での有効な早期鎮痛薬としての役割を支持しています。
安全性
副作用は各群で同様の頻度で発生しました：モルフィン群24％（26/109人）、フェンタニル群24％（27/112人）、メトキシフルラネ群22％（24/111人）。メトキシフルラネ群の患者1人に、呼吸抑制（グレード2）と意識喪失（グレード3）という重篤な副作用が発生しました。治療に関連する死亡はありませんでした。
全体的な安全性プロファイルは、このサンプルにおいて各群間に大きな違いはありませんでしたが、メトキシフルラネ投与を受けた患者1人に重篤なイベントが発生したことは、他の鎮静薬と併用する場合や合併症のある患者での投与後に標準的なモニタリングが必要であることを示しています。
専門家のコメントと解釈
PreMeFenは、救急車でどの鎮痛薬が最も迅速で信頼性のある疼痛軽減を提供するかという実践的な臨床的な質問に対処しています。その知見は、救急前医療従事者や鎮痛プロトコルを設計するサービスにとって実践的に関連しています。
試験の強みには、無作為化の割り当て、臨床的に意味のあるNRS値に基づく明確に事前に指定された非劣性マージン、そして救急前ケアで通常使用されている3つの戦略の直接比較が含まれます。プロトコルに基づく主要評価項目の分析は、非劣性試験の慣例に一致していますが、堅牢性のためにintention-to-treatを使用した感度分析が有用です。
制限点には、異なる経路とデバイスを使用することから避けるのが難しいオープンラベルデザインがあります。パフォーマンスや期待効果が主観的な疼痛スコアに影響を与える可能性があります。主要評価項目は10分後であり、急性外傷や重度の疼痛における非常に早期の鎮痛を強調していますが、初期段階を超えた持続性は捉えていません。さらに、鼻腔内フェンタニルの用量戦略は年齢別に層別化され、体重に基づいた調整が行われていないため、一部の患者では比較的な強さに影響を与える可能性があります。最後に、このノルウェーの単一地域の救急システムは、スタッフ、訓練、患者集団が異なる他のシステムとは異なる可能性があり、一般化に影響を与えます。
メカニズム的には、吸入メトキシフルラネは肺取り込みにより中枢神経系の標的に急速に到達し、注射なしで鎮痛をもたらします。鼻腔内フェンタニルは急速な全身的なオピオイド吸収を提供しますが、鼻粘膜の状態や用量制約に影響を受けることがあります。静脈内モルフィンは堅固な比較対象ですが、静脈内アクセスとモニタリングが必要です。PreMeFenのデータは、迅速で簡単な非静脈内鎮痛が必要な場合、メトキシフルラネが実用的で、時には優れた早期オプションであることを示唆しています。
実践への影響
救急前サービスにとって、この試験は、静脈内アクセスが得られる前でも迅速に開始できる早期の非静脈内鎮痛オプションとして、吸入メトキシフルラネを提供することを支持しています。メトキシフルラネは、必要に応じて持続的な親水性オピオイドや局所鎮痛への橋渡しとして機能できます。鼻腔内フェンタニルは、オピオイドの調整や静脈内アクセスが不可能な場合に特に有用ですが、PreMeFenで使用された用量では10分後に静脈内モルフィンに匹敵せず、メトキシフルラネよりも効果が低かったです。
実装には、患者選択、用量、呼吸抑制や鎮静のモニタリング、持続的な鎮痛へのエスカレーションや変換の明確なプロトコールに関するトレーニングを伴う必要があります。特に多剤併用や心血管呼吸器疾患がある患者には注意が必要です。
研究と政策のギャップ
さらなる研究は以下の点を対象とすることができます：
- 10分間のウィンドウを超えた長期的な鎮痛効果と機能的アウトカム、救済鎮痛の必要性、総オピオイド消費量。
- 異なる救急医療サービス、異なる患者集団（小児グループを含む）、特定の疼痛原因（例えば、単独の肢骨折と胸部疼痛）における有効性。
- 代替の非侵襲的なオプションや体重に基づいた鼻腔内用量戦略との直接比較。
- 鎮痛までの時間、資源使用（静脈内カニュレーション）、患者中心のアウトカムを考慮したヘルスエコノミクス分析。
結論
PreMeFen無作為化試験は、救急前環境で吸入メトキシフルラネが迅速で臨床的に有意義な鎮痛を提供し、10分後に鼻腔内フェンタニルと静脈内モルフィンに非劣性を示していることを示しました。メトキシフルラネは、この早期時間点で鼻腔内フェンタニルと比較して特に効果的であり、実用的な非静脈内ブリッジオプションを提供します。救急前サービスは、適切なモニタリングとエスカレーションパスを確保しながら、多様な鎮痛プロトコルの一環としてメトキシフルラネを検討すべきです。
資金提供と試験登録
資金提供：ノルウェー航空救急財団、インランド病院トラスト。
試験登録：ClinicalTrials.gov NCT05137184。
参考文献
Simensen R, Fjose LO, Thorsen K, Olsen IC, Rehn M, Hagemo J, Smalberget L, Heyerdahl F. Prehospital acute pain treatment in Norway (PreMeFen)：吸入メトキシフルラネ、鼻腔内フェンタニル、静脈内モルフィンの比較：無作為化、非劣性、三群間、第3相試験。Lancet. 2025 Nov 20:S0140-6736(25)01575-2. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01575-2. Epub ahead of print. PMID: 41275876.
サムネイルプロンプト
救急車内のリアルな写真スタイルのイラストレーション：パラメディックが小型のハンドヘルド吸入器（メトキシフルラネ/Penthrox型）を使用する成人患者を支援しており、別のパラメディックが鼻腔内スプレーを準備し、IVラインが接続されていないことが見えます。シーンは迅速で思いやりのある救急前医療を表現し、中性的な臨床色、多様な成人患者（中年）、浅い被写界深度、高精細を特徴としています。
