亮点
- 高剂量奥莫利替尼（165毫克）在未经治疗的EGFR变异NSCLC伴脑转移患者中实现了12个月无进展生存率（PFS）为62.1%。
- 12个月颅内PFS率为76.8%，表明该药物对可测量的脑病变具有强大的中枢神经系统活性。
- 系统性和颅内客观缓解率（ORR）非常显著，分别超过80%。
- 安全性可管理；主要的3/4级毒性是血清肌酸激酶升高，未发生与治疗相关的死亡。
研究背景和疾病负担
非小细胞肺癌（NSCLC）携带表皮生长因子受体（EGFR）基因激活突变是一种常见的肺癌亚型，尤其在东亚人群中。尽管靶向治疗取得了进展，但中枢神经系统（CNS）转移仍然是一个严峻的临床挑战，约25-40%的EGFR突变NSCLC患者在病程中受到影响。脑转移恶化预后，导致神经功能障碍，并因血脑屏障限制药物渗透而使治疗策略复杂化。现有的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如奥希替尼已显示出颅内疗效，但最佳剂量和结果仍在研究中，以提高生存率和颅内控制。
奥莫利替尼是一种第三代不可逆EGFR-TKI，已表现出强大的系统性和中枢神经系统抗肿瘤活性，并具有良好的毒性谱。然而，高剂量奥莫利替尼在未经治疗的EGFR突变NSCLC和脑转移患者一线治疗中的疗效和安全性直到ACHIEVE II期临床试验才得以探索。
研究设计
这项开放标签、多中心、II期非随机临床试验在中国10个中心招募了63名未经治疗的EGFR突变转移性NSCLC伴脑转移患者，试验时间为2021年7月6日至2022年8月31日。符合条件的患者每日口服高剂量奥莫利替尼165毫克，直至疾病进展或无法接受的毒性。
主要终点是由研究者根据RECIST 1.1标准评估的12个月无进展生存率（PFS）。次要终点包括系统性和颅内客观缓解率（ORR）、颅内PFS、总生存率（OS）和安全性。循环肿瘤DNA（ctDNA）分析被纳入以评估EGFR变异清除的预后意义。
关键发现
中位随访时间为28.8个月，试验报告了令人信服的疗效结果。在63名患者的全分析集中（女性占61.9%；中位年龄60岁），12个月PFS率为62.1%（95% CI, 48.7%-73.0%），中位PFS达到20.5个月（95% CI, 12.0-26.9）。值得注意的是，中位颅内PFS和总生存期均未达到，强调了持久的疾病控制。
在至少有一个可测量脑病变的49名患者中，CNS可评估反应集的12个月颅内PFS率为76.8%（95% CI, 63.2%-85.9%）。根据RECIST 1.1标准，全队列的系统性ORR为88.9%（63名患者中的56名），颅内ORR为82.5%。在CNS可评估集中，ORR同样很高：系统性87.8%，颅内85.7%。这些反应率表明系统性和颅内均具有显著的抗肿瘤活性。
安全性分析显示可管理的谱型。最常见的3或4级治疗相关不良事件是血清肌酸激酶升高，发生在27.0%的患者中（63名患者中的17名）。未观察到与治疗相关的死亡。重要的是，第2周期第1天从血浆ctDNA中清除EGFR变异与更长的PFS独立相关（风险比0.14，95% CI 0.04-0.47；P = .001），这表明早期反应和预后的潜在生物标志物。
专家评论
ACHIEVE试验的结果将高剂量奥莫利替尼定位为EGFR突变NSCLC伴脑转移患者的一个有前景的治疗选择，这是一个具有大量未满足需求的人群。观察到的颅内PFS和ORR率特别令人鼓舞，强调了该药物的CNS穿透性和疗效——鉴于脑转移的不良预后，这是一个重要的考虑因素。
与历史数据相比，使用常规剂量的奥希替尼，这些发现表明更高的剂量策略可能增强颅内控制而不影响安全性。然而，非随机设计和相对较小的样本量限制了与当前标准治疗的直接比较。需要更大规模的随机研究来确认这些结果，并评估长期生存和生活质量。
早期ctDNA清除EGFR变异与PFS改善之间的关联提供了有价值的转化见解，可能指导个性化治疗调整和早期预后。
结论
总之，ACHIEVE II期试验表明，高剂量奥莫利替尼（每日165毫克）在未经治疗的EGFR突变NSCLC和脑转移患者中具有显著的系统性和颅内抗肿瘤活性，并且安全性可管理。这些数据支持进一步研究优化奥莫利替尼的剂量方案，并强调了血浆ctDNA作为指导临床决策的生物标志物的作用。
本试验为针对EGFR突变NSCLC中枢神经系统疾病的靶向治疗不断发展的领域增添了重要证据，并为这一难以治疗的亚组患者提供改善长期临床结局的希望。
