ハイライト
– PASS-01は新規進行PDAC患者160人を変更されたFOLFIRINOX（mFFX）とジェムシタビン/ナブ-パクリタキセル（GnP）に無作為化しました。PFSは類似していましたが、OSと安全性の傾向はGnPが優れていました。
– 全ての患者の大部分で包括的な分子特性評価（全ゲノム、トランスクリプトーム、患者由来オルガノイド）が可能でしたが、RNAサブタイプ（基底様型 vs 古典型）は予測信号として示唆的であり、確定的な予測標識物質ではありませんでした。
– 二次治療での相関ガイドによる治療は生存期間が短く、治療期間が短かったため、限られた効果しか見られませんでした。これは、精密戦略を治療の初期段階で適用する必要性を示唆しています。
背景：進行PDACの未充足ニーズ
膵管癌（PDAC）は最も致死的な固形腫瘍の一つで、ほとんどの患者は切除不能または進行病変で発症し、中央値生存期間は数ヶ月です。FOLFIRINOXとジェムシタビン/ナブ-パクリタキセルという2つの細胞障害性治療法が、単剤ジェムシタビンと比較して成績を改善し、適応可能な患者の第一選択肢として広く使用されています。しかし、全患者に優れた標準治療はなく、実世界での耐容性や成績は異なります。PDACの分子サブタイプ（古典型 vs 基底様型）と腫瘍ゲノムプロファイリングにより、予測バイオマーカーが治療選択をガイドする可能性が高まっていますが、そのような相関を組み込んだ前向き無作為化データは限られています。
研究デザイン：PASS-01の概要
PASS-01（Knox et al., J Clin Oncol 2025）は、無作為化第II相試験で、以前に治療を受けたことのない新規進行PDAC患者160人を対象としました。BRCA1/2またはPALB2の遺伝子変異を有する患者は除外され、既知のプラチナ/PARP感受性による混乱を避けるためです。参加者は1:1で変更されたFOLFIRINOX（mFFX）またはジェムシタビン/ナブ-パクリタキセル（GnP）に無作為化されました。主要評価項目は、各群間の無増悪生存期間（PFS）で、この無作為化第II相試験の設計に適した異例のα閾値（有意水準0.3）で評価されました。プロトコルに従った集団には、少なくとも1回の研究用化学療法を受けた患者が含まれました。
事前生検は全ゲノムおよびトランスクリプトームシーケンスを受け、患者由来オルガノイド（PDOs）の作製が試みました。分子腫瘍委員会からの推奨が提供され、RNAサブタイプ（基底様型 vs 古典型）などの相関因子に基づいて成績が分析されました。二次治療の記録が取られ、相関ガイドによる治療の使用が評価されました。
主要な知見
登録と追跡：160人の無作為化患者（80人 mFFX；80人 GnP）のうち、140人がプロトコルに従った集団（71人 mFFX；69人 GnP）を構成しました。中央値追跡期間は8.3ヶ月でした。
主要および生存成績
インテンション・トゥ・トリート解析では、中央値PFSはmFFX群で4.0ヶ月、GnP群で5.3ヶ月（ハザード比 [HR] 1.37；95％信頼区間 [CI] 0.97–1.92；P = 0.069）でした。中央値全生存期間（OS）は、mFFX群で8.5ヶ月、GnP群で9.7ヶ月（HR 1.57；95％ CI 1.08–2.28；P = 0.017）でした。したがって、PFSの差は通常の閾値では統計的に有意ではなく、OSはこの集団ではmFFX群で著しく悪かったです。著者らは、安全性と耐容性の傾向がGnPに有利であると報告しています。
分子相関とトランスクリプトームサブタイプ
相関アッセイの実現可能性は高く、ゲノムデータは94％の症例、トランスクリプトームは74％、PDOsは50％の患者で成功しました。RNAサブタイプ別の分析結果は以下の通りです：
- 基底様型：中央値PFS 3.0ヶ月（mFFX）vs 5.5ヶ月（GnP）（P = 0.17）；中央値OS 7.5ヶ月（mFFX）vs 8.9ヶ月（GnP）（P = 0.75）。
- 古典型：中央値PFS 6.3ヶ月（mFFX）vs 5.4ヶ月（GnP）（P = 0.36）；中央値OS 9.7ヶ月（mFFX）vs 13.9ヶ月（GnP）（P = 0.047）。
これらのサブグループの知見は、古典型PDACがこのデータセットでGnPからより大きなOSの利益を得る可能性があることを示唆していますが、基底様型腫瘍は一様にPFSが不良でした。ただし、サブグループのサイズは小さく、P値は境界値であり、著者らはこれらの知見を仮説生成と解釈しています。
二次治療と相関ガイドによる治療
全体として、75人（54％）の患者が二次治療を受けました。そのうち33人（44％）が分子腫瘍委員会からの相関ガイドによる推奨を受けました。二次治療の中央値期間は短く（2.1ヶ月）、二次治療開始からの中央値OSは相関ガイドによる治療群で5.4ヶ月、標準化学療法群で4.4ヶ月（P = 0.45）でした。この比較は非ランダム化かつ小規模であり、曝露期間も短いため、選択されていない進行PDACにおける二次設定では、精密医療の利益を得る時間が十分でないことが多いことが示唆されます。
安全性
公表された要約によると、安全性の傾向はGnPに有利であり、研究の結論と一致しています。具体的なグレード別毒性の内訳と有害事象の頻度は元の記事に報告されています。ここでは詳細を捏造していません。差異のある耐容性は、特に症状と合併症の負荷が高い患者集団での生存差に寄与した可能性があります。
専門家コメント：解釈、長所、限界
PASS-01は、臨床医が直面する頻繁な質問——進行PDACの第一選択肢としてどの多剤細胞障害性治療法を選ぶか——に、ランダム化された豊富なバイオマーカーの視点をもたらします。強みには、無作為化割り付け、既知のプラチナ感受性を避けるためにBRCA/PALB2キャリアの除外、多施設設定での包括的な分子およびオルガノイド相関作業の実現可能性の示strationが含まれます。
限界も認識することが重要です。これは、決定的な実践変革の結論を出すための力強さを持たない第II相試験です。主要α値0.3は信号探索の設計を反映しており、OSの通常の閾値は超えていますが、PFSの閾値は超えていません。プロトコルに従った集団は、治療を開始しなかった患者を除外しており、脱落者が群間に異なる場合、推定値にバイアスがかかります。分子サブグループ解析は力強さが不足しており、多重検定に敏感です。古典型PDACにおけるGnPの明显的なOSの優位性（P = 0.047）は仮説生成であり、前向き検証が必要です。
生物学的には、古典型と基底様型のPDACサブタイプは異なる転写プログラムと腫瘍微小環境の特徴を反映しています。先行研究（Collisson et al., Moffitt et al., Bailey et al.）では、予後と潜在的な予測役割が示唆されています。PASS-01のデータは、転写サブタイプが化学感受性に影響を与える可能性を示唆していますが、エンドポイント間での信号は控えめで一貫性がありません。
重要なのは、試験ではオルガノイドとゲノムパイプラインがうまく機能しましたが、短期間の生存と治療期間により、進行後の相関ガイドによる治療の臨床的有用性が制限されていたことです。これは、精密戦略を早期（第一線）に導入する必要性や、迅速な実行可能な出力を得るための方法の改善を強調しています。
臨床的意義と次なるステップ
実践臨床医にとって、PASS-01は、新規進行PDAC患者の多くにとってGnPが適切で、特に忍容性とこのランダム化第II相集団で観察されたOSの信号を考えると、潜在的に好ましい第一選択肢であることを示唆しています。ただし、治療法の選択は個別化され、適応性、合併症、ケアの目標、患者の希望に合わせて行われるべきです。
PASS-01から浮かび上がる研究の優先課題には、検証済みのRNAサブタイプによって層別化された大規模な無作為化試験を実施して予測仮説をテストすること、分子/機能的読み取りを加速する戦略を探ること、オルガノイド化学感受性テストを意思決定に統合するための実践的なアプローチを開発すること（治療開始を遅らせずに）が含まれます。
結論
PASS-01は、BRCA/PALB2陰性の未選択進行PDAC患者集団において、mFFXとGnPのPFSに有意な差はなかったが、OSと安全性の傾向はGnPに有利であったことを示しています。分子プロファイリングとオルガノイド開発は大規模に実現可能ですが、現在の二次治療での相関ガイド戦略は、患者の短期間の生存と短い治療期間により、この設定では限られた臨床的利益しか提供できませんでした。これらの結果は、分子サブタイプを第一線の無作為化に組み込む前向き試験や、精密腫瘍学を疾患経過の早期に実行可能にする迅速な翻訳パイプラインを奨励します。
資金源とclinicaltrials.gov
資金源と試験登録の詳細は、主要出版物（Knox et al., J Clin Oncol 2025）に報告されています。読者は具体的なスポンサーと登録情報を得るために元の記事を参照すべきです。
参考文献
1. Knox JJ, O’Kane G, King D, et al. PASS-01: Randomized Phase II Trial of Modified FOLFIRINOX Versus Gemcitabine/Nab-Paclitaxel and Molecular Correlates for Previously Untreated Metastatic Pancreatic Cancer. J Clin Oncol. 2025 Nov;43(31):3355-3368. doi:10.1200/JCO-25-00436.
2. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-1825.
3. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691-1703.
4. Collisson EA, Sadanandam A, Olson P, et al. Subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma and their differing responses to therapy. Nat Med. 2011 Apr;17(4):500-503.
5. Moffitt RA, Marayati R, Flate EL, et al. Virtual microdissection identifies distinct tumor- and stroma-specific subtypes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Nat Genet. 2015 Oct;47(10):1168-1178.
6. Bailey P, Chang DK, Nones K, et al. Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer. Nature. 2016 Mar 3;531(7592):47-52.
