亮点
认知和功能改善
与假刺激相比，伽马tACS显著改善了整体认知功能、日常生活活动能力和联想记忆，CDR-SB和ADAS-cog评分有显著差异。
安全性和可行性
研究表明，40 Hz的家用tACS是可行的、安全的，并且被轻度至前驱期阿尔茨海默病患者良好耐受，达到了高依从率。
神经生理学参与
治疗导致γ频段功率增加和胆碱能神经传递增强，为观察到的临床益处提供了生物学基础。
最佳治疗持续时间
数据表明，8周的治疗疗程是最理想的，因为延长治疗至16周后没有观察到额外的益处。
引言：解决阿尔茨海默病中的γ频段缺陷
阿尔茨海默病（AD）仍然是现代神经学中最重要的挑战之一，其特征是进行性认知衰退和淀粉样β蛋白及tau蛋白的积累。除了这些病理标志外，AD越来越多地被认为是神经回路和振荡功能障碍的疾病。特别是，γ频率（约40 Hz）振荡的失调与受损的认知处理和记忆巩固有关。经颅交流电刺激（tACS）作为一种有前景的非侵入性神经调节技术，能够以特定频率驱动这些大脑振荡。通过针对前扣带回——默认模式网络（DMN）的核心枢纽，该区域通常在AD早期受到影响——研究人员旨在恢复有节奏的神经活动并改善临床结果。本研究调查了一种基于家庭的、由患者实施的tACS方案是否可以提供一种可扩展且有效的治疗方法。
研究设计和方法
这项双盲、随机、假对照临床试验包括开放标签扩展阶段，在意大利的一家三级AD研究诊所进行。研究招募了50名诊断为轻度或前驱期AD的患者，平均年龄为67.3岁。
干预方案
参与者以1:1的比例随机分配接受主动伽马tACS或假刺激。主动干预包括家庭会话（每周5天，每次60分钟），初始8周双盲阶段。刺激以40 Hz的频率进行，峰峰值强度为2 mA，靶向前扣带回。双盲阶段结束后，所有参与者进入8周的开放标签阶段，接受主动伽马tACS，随后是8周的随访期。
主要和次要终点
主要终点集中在安全性、可行性和临床疗效。临床疗效使用临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）、阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-cog）和阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表（ADCS-ADL）进行测量。次要终点包括神经生理学标记（通过EEG测量的γ频段功率）、胆碱能神经传递（通过经颅磁刺激测量）和AD血浆生物标志物（淀粉样β蛋白和tau水平）。
关键发现：临床疗效和生物学影响
试验结果为在临床实践中使用伽马tACS提供了有力的证据。结果分为临床结果、神经生理学变化和生物标志物分析。
临床结果
在8周的双盲阶段，接受主动伽马tACS的患者在多个经过验证的量表上表现出优于假组的结果：
- 临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）：治疗组的平均差异为0.35（95% CI，0.10-0.61；P = .007）。
- ADAS-cog：治疗组比假组提高了0.93分（95% CI，0.50-1.36；P = .001）。
- 日常生活活动（ADCS-ADL）：观察到显著改善，平均差异为-0.55（95% CI，-0.89至-0.21；P = .02）。
- 面孔-姓名关联测试：联想记忆显著改善，平均差异为-1.14（P ≤ .001）。
在随后的开放标签阶段，从假刺激切换到主动刺激的参与者也在ADAS-cog和ADCS-ADL方面显示出显著改善，表明这些益处在不同患者群体中具有可重复性。
神经生理学结果
研究中最令人信服的方面之一是临床改善与大脑参与之间的相关性。EEG数据显示，主动tACS后γ频段功率显著增加。此外，短潜伏期传入抑制（SAI）的测量结果表明胆碱能神经传递增强。鉴于AD中已知的胆碱能缺陷以及许多当前药物治疗（如乙酰胆碱酯酶抑制剂）对这一系统的依赖，这一点尤为重要。
安全性和生物标志物分析
基于家庭的tACS被发现是安全且耐受良好的，未报告严重不良事件。依从率很高，表明在这种人群中远程神经调节的可行性。有趣的是，尽管临床和神经生理学有所改善，但未观察到血浆淀粉样β蛋白（Aβ42/40比率）或p-tau水平的显著变化。这表明tACS的临床益处可能是由电路层面的功能改善驱动的，而不是立即的蛋白质清除。
专家评论：机制见解和临床意义
前扣带回的作用
选择前扣带回作为刺激目标是战略性的。作为默认模式网络的核心组成部分，前扣带回涉及自我参照处理和情景记忆。它在AD早期的脆弱性使其成为神经调节干预的理想部位。通过在这一中枢诱发γ节律，tACS可能有助于提高DMN及其相关网络的通信效率。
基于家庭的优势
将tACS从诊所转移到家庭代表了一个重大的范式转变。对于有认知障碍的患者来说，频繁前往三级中心是一个重要的护理障碍。这项试验表明，通过适当的培训和远程监测，家庭可以成功地实施复杂的神经调节方案，大大提高了治疗的可扩展性。
治疗持续时间和平台效应
这项研究的一个关键发现是，16周的治疗并未比8周提供额外的益处。这表明大脑对节律性刺激的可塑反应可能存在“上限效应”或平台。未来的研究应探讨间歇性的“加强”会话或不同的频率是否可以进一步延长临床益处。
结论
Cantoni等人的随机临床试验提供了强有力的证据，表明基于家庭的伽马tACS是轻度至前驱期阿尔茨海默病患者的一种可行、安全且有效的辅助疗法。通过直接针对振荡缺陷和增强胆碱能张力，tACS提供了一种新的作用机制，补充了现有的药物治疗方法。虽然血浆生物标志物的变化表明该干预措施在短期内可能不会改变潜在的蛋白质病，但认知和功能评分的显著改善具有重要的临床意义。这些发现值得更大规模、多中心的试验进一步验证这些结果，并优化长期护理的刺激参数。
资金和支持
本研究得到了多项意大利研究拨款和机构资助的支持。试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05643326。
参考文献
1. Cantoni V, Casula EP, Tarantino B, 等. 在阿尔茨海默病患者中进行基于家庭的伽马经颅交流电刺激：随机临床试验。JAMA Netw Open. 2025;8(12):e2546556. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.46556。2. Adaikkan C, Tsai LH. γ振荡：认知功能和功能障碍的节奏。Front Syst Neurosci. 2020;14:54。3. Santarnecchi E, 等. 阿尔茨海默病中的非侵入性脑刺激：系统评价和未来研究建议。J Alzheimers Dis. 2015;47(3):569-592。
