ハイライト
– 複数施設での非無作為化PUMP-2第II相試験（Franssenら、J Clin Oncol 2025）では、肝動脈内投与（HAIP）フロキシユリジンと全身的なジェムシタビン-シスプラチンの併用が、切除不能の肝内胆管がん（iCCA）で肝臓内に限定された患者群において1年生存率（OS）80.0%（95%信頼区間、69.6%–91.9%）を達成し、歴史的な47%の対照群と比較して有意に高かった（P < .001）。
– 中央値全生存期間は22.3ヶ月（95%信頼区間、19.7–35.9ヶ月）、3年生存率は31.5%（95%信頼区間、20.4%–48.6%）であった。客観的部分奏効率は44%、6ヶ月時点での疾患制御率は84%であった。
– 技術的実現可能性は高く、ポンプ設置を受けた患者の96%がHAIP療法を開始し、10%が手術への転換を経験した。完全病理学的奏効が1例確認された。
背景と未充足のニーズ
肝内胆管がん（iCCA）は進行性の原発性肝臓悪性腫瘍であり、多くの地域で罹患率が増加している。切除不能症例の予後は依然として不良である。全身的なジェムシタビン-シスプラチン（ジェム-シス）は、ABC-02試験の結果、確立された第1線治療であるが、成績は限定的であり、胆道系がん全体で中央値全生存期間は約11-12ヶ月、肝臓に限定された疾患における長期生存は稀である。肝臓に限定された疾患の患者において持続的な肝臓制御を達成することは、生存の延長に大きく貢献し、少数の患者では手術への転換を可能にする。肝動脈内投与ポンプ（HAIP）化学療法は、肝臓内への薬物曝露を増加させつつ全身的な毒性を制限する局所療法の生物学的根拠を提供する。フロキシユリジン（FUDR）は肝臓選択的なフルオロピリミジンであり、肝動脈内投与により高濃度の肝臓組織内濃度を達成し、肝臓優位の転移性疾患に使用されてきた。iCCAにおける証拠は、これまでは単施設シリーズに限られていた。
試験設計
PUMP-2試験は、オランダで行われた非無作為化、複数施設の第II相研究である（Franssenら、J Clin Oncol 2025）。主な特徴は以下の通りである。
- 対象：肝臓内に限定された切除不能iCCAの患者。初発患者と全身治療を受けたことがある患者が対象となった。
- 介入：最大6サイクルのHAIPフロキシユリジン（植込み型ポンプを介して投与）と最大8サイクルの同時進行の全身的なジェムシタビンとシスプラチンの併用（ジェム-シスを事前に受けたことのない患者が対象）。HAIP療法のためのポンプ設置と動脈カテーテル化は、HAIP療法に慣れた参加施設で行われた。
- 主要評価項目：全身治療のみを受けた歴史的なコホートと比較した1年生存率。
- 副次評価項目：客観的奏効率（ORR）、6ヶ月時点での疾患制御、手術への転換、中央値全生存期間、安全性/実現可能性指標。
2020年1月から2022年9月までに50人の患者にポンプが設置され、48人（96%）が少なくとも1回のHAIP FUDRを投与を受けた。
主要な結果
生存と奏効成績は、肝臓内に限定された切除不能患者群において注目すべきものであった。
主要評価項目と全生存期間
– 中央値全生存期間：22.3ヶ月（95%信頼区間、19.7–35.9ヶ月）。
– 1年生存率：80.0%（95%信頼区間、69.6%–91.9%）、歴史的な対照群の47%と比較して有意に高かった（P < .001）。
– 3年生存率：31.5%（95%信頼区間、20.4%–48.6%）。これらの結果は、歴史的な系列の肝臓限定iCCAにおける全身治療のみの成績と比較して好ましいものである。
腫瘍奏効と手術への転換
– 部分奏効（PR）は50人の患者中22人（44%）で観察された。6ヶ月時点での疾患制御率（PRまたは安定病勢を含む）は84%（42/50）であった。
– 手術への転換は5人（10%）で起こり、1人が手術時に完全病理学的奏効を達成した。手術への転換は重要な成績指標である因為、iCCAにおける唯一の治癒の可能性を提供する完全切除が可能となる。
実現可能性と技術的成績
– ポンプ設置と治療開始は実現可能であった：50つのポンプが設置され、48人がHAIP化学療法を開始した。
– 2人（4%）がHAIP FUDRを開始しなかった：1人は治療開始前にCOVID-19で死亡し、1人は植込み手術中に肝動脈解離が発生した。
安全性
詳細な等級別の有害事象（AE）データは要約には記載されていない。報告された植込み関連の合併症には、HAIP開始を防いだ1件の動脈解離が含まれている。HAIPに関連する既知の毒性には、カテーテルやポンプ関連の合併症（血栓症、脱落、感染、動脈損傷）、地域的な肝臓毒性（化学性肝炎、胆道毒性）、および同時進行のジェム-シスに関連する全身的なAEがある。この報告からの安全性の解釈には、AEの頻度、重症度、および各施設で採用された管理戦略に関する全文を待つ必要がある。
専門家のコメントと解釈
PUMP-2の結果は、肝臓限定の切除不能iCCAの文脈で非常に注目に値する。1年生存率80%、中央値全生存期間22ヶ月以上は、歴史的な全身治療コホートと比較して臨床的に意義のある改善を示している。いくつかの点を強調する必要がある。
生物学的妥当性
フロキシユリジンを直接肝動脈内に高濃度で投与することで、肝臓内の腫瘍への曝露を最大化し、全身的な曝露を制限することができる。この戦略は、多くの肝臓腫瘍が主に動脈性の血液供給を持つことと一致する。全身的なジェム-シスと組み合わせると、HAIPは肝臓内のロバストな局所制御を提供しつつ、全身治療は肝臓外の微小転移性疾患や循環腫瘍細胞を治療することができる。
強み
– 複数施設設計は、単施設シリーズと比較して汎用性が向上し、全国ネットワークの施設がHAIPを信頼性高く提供できることを示している。
– 初発患者と既治療患者の両方を含むことで、現実世界の実践をよりよく反映している。
制限点
– 無作為化されていない設計と歴史的な対照との比較は、選択バイアスの可能性を招く。HAIPへの言及を受けた患者は、未選択の歴史的なコホートと比較して、より有利な疾患生物学（真の肝臓限定、パフォーマンスステータスの維持、腫瘍負荷の限定）を持つ可能性がある。
– 小規模なサンプルサイズと要約中のAE報告の制限により、リスク-ベネフィット評価が制約される。詳細な毒性データ、生活の質、健康経済分析は、導入のために不可欠である。
– 専門知識の要件：HAIPの植込みと管理には、インターベンショナル放射線科医、肝胆膵外科医、腫瘍内科医、専門看護師からなる多職種チームが必要である。手順の経験がない施設では結果が再現できない可能性がある。
現代の全身治療と標的治療との文脈
胆道系がんの全身治療は進化しており、分子プロファイリングにより、選択可能な変異（FGFR2融合、IDH1変異）が同定され、選択された患者に対する標的治療剤が規制上の承認を得ている。PUMP-2のアプローチは、主導的な肝臓腫瘍負荷を対象とし、選択された分子サブグループにおいて局所療法と標的全身療法の併用が補完的である可能性があるが、HAIPと標的治療剤の併用の安全性と有効性はまだ明らかになっていない。
臨床的意味と将来の方向性
PUMP-2は、HAIPフロキシユリジンを使用した強化された局所療法が、肝臓限定の切除不能iCCAの成績を著しく改善できるという強力な信号を提供している。実践的な意味と今後のステップには以下が含まれる。
- 肝臓優位の切除不能iCCAでポンプ植込みの候補となり、適切なパフォーマンスステータスと肝機能を有する患者について、多職種腫瘍ボードでHAIP療法を検討すること。
- 患者選択に分子プロファイリングを統合し、局所療法と標的全身療法の併用から利益を得られる可能性のある患者を特定すること。
- HAIP + 全身療法と現代的な全身療法（適切な場合は標的治療剤を含む）を比較する無作為化試験を行い、因果関係を確立し、絶対的な利益と害を定量すること。
- 手技の標準化、術後管理、毒性報告を行い、無作為化データが利益を確認した場合に広範な普及を促進すること。
結論
PUMP-2試験は、肝動脈内投与（HAIP）フロキシユリジンと全身的なジェムシタビン-シスプラチンの併用が、歴史的なジェム-シスコホートと比較して、肝臓限定の切除不能iCCA患者の1年と3年の生存率を大幅に改善することを報告している。これらの結果は有望であり、無作為化設定でのさらなる評価と経験豊富な施設間の協力を支持している。無作為化証拠が利用可能になるまで、専門施設での慎重な患者選択と多職種管理が不可欠である。
資金提供と試験登録
資金提供の詳細と臨床試験登録は要約に記載されていない。読者は、資金提供声明と試験登録識別子について、全文のJ Clin Oncol記事を参照するべきである（Franssen S et al., J Clin Oncol. 2025 Oct 13:JCO2500923.）。
参考文献
1. Franssen S, Rousian M, Filipe WF, et al. Hepatic Arterial Infusion Pump Chemotherapy in Patients With Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma—PUMP-2 Trial. J Clin Oncol. 2025 Oct 13:JCO2500923. doi:10.1200/JCO-25-00923.
2. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273–1281. (ABC-02試験で確立されたジェム-シスの標準治療)
