ハイライト
FIVE-STAR試験は、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるフィネレノンの臨床的有用性に関する重要なメカニズムを明らかにしました。主要な知見は以下の通りです：
1. フィネレノンは24週間でプラセボと比較して、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）を約29％低下させました。
2. 心臓-足首血管指数（CAVI）を用いた動脈硬化への影響は有意ではなく、全身血管顺应性がフィネレノンの早期心腎保護効果の主因ではないことが示されました。
3. 推定糸球体濾過量（eGFR）の早期かつ持続的な低下は、急性腎小管損傷の尿バイオマーカーの増加なしで起こり、血液力学的メカニズムであることを支持しています。
4. 探索的プロテオミクス分析では、181の循環蛋白質のうち11つに名目上の変化が見られ、24週時点での広範な全身抗炎症効果ではなく、局所的または特異的な効果が示されました。
背景と臨床的文脈
2型糖尿病（T2D）患者における慢性腎臓病（CKD）は、末期腎不全や心血管死亡率の増加を引き起こす世界的な健康問題となっています。ミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰活性化は、心臓と腎臓の炎症や線維症の原因として知られています。従来のステロイド性MRA（スピロノラクトンやエプレレノン）は、高カリウム血症のリスクが高く、この特定の集団での証拠が限られているため、CKDでの使用が制限されていました。
選択的非ステロイド性MRAであるフィネレノンは、FIDELIO-DKDとFIGARO-DKDのランドマーク試験で腎不全進行と心血管イベントの有意な減少を示した後、治療の中心的存在となりました。しかし、その正確な生理学的メカニズム、特にフィネレノンの効果が全身動脈硬化の改善か局所腎血行動態の改善を通じてもたらされるかについては、科学的議論が続いていました。FIVE-STAR試験（2型糖尿病および慢性腎臓病患者におけるフィネレノンの動脈硬化と心腎バイオマーカーへの影響）は、この知識ギャップに対処するために設計されました。
研究デザインと方法論
この研究者主導の多施設、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験は、日本国内の13つの臨床施設で実施されました。試験では、eGFRが25～<90 mL/min/1.73 m²、UACRが30～<3500 mg/g CrのT2DおよびCKD患者102人を対象としました。
参加者は、eGFRとカリウムレベルに基づいて10 mgまたは20 mg/日の用量調整されたフィネレノンまたはプラセボを24週間摂取するよう無作為に割り付けられました。主要評価項目は、基準時から24週間後の心臓-足首血管指数（CAVI）の変化でした。CAVIは、測定時の血圧に依存しない動脈硬化の検証済み指標であり、血管健康を評価する堅牢なツールです。
副次評価項目には、UACRとeGFRの比率変化が含まれました。さらに、Olink Target 96 Cardiovascular IIIおよびInflammationパネルを使用して181の循環蛋白質を測定し、炎症と心血管ストレスマーカーの変化を探索的に分析しました。
主要な知見: 動脈硬化とアルブミノーリア
動脈硬化（CAVI）
24週間の治療期間終了時に、両群のCAVIの変化はわずかでした。フィネレノン群の平均変化は-0.023（95% CI, -0.299 to 0.254）、プラセボ群の変化は0.011（95% CI, -0.245 to 0.267）でした。群間差-0.057（P = 0.760）は統計的に有意ではありませんでした。これは、6ヶ月間でフィネレノンがこの患者集団の大動脈硬化に急速または有意な影響を与えないことを示唆しています。
腎機能（UACRとeGFR）
一方、血管の知見とは対照的に、フィネレノンは腎バイオマーカーに対して強力かつ迅速な効果を示しました。プラセボと比較して、フィネレノンは12週（群比0.706; P = 0.043）および24週（群比0.709; P = 0.046）でUACRを29％低下させました。さらに、フィネレノン群ではeGFRの早期低下が観察され、24週間にわたって安定しました。重要なのは、このeGFRの「下降」が、N-アセチル-β-D-グルコシダーゼ（NAG）やβ-2ミクログロブリンなどの尿中管損傷バイオマーカーの増加を伴わなかったことです。これは、下降が構造的損傷ではなく、可逆的な血液力学的シフトを表していることを確認しています。
プロテオミクスの洞察とメカニズムの妥当性
探索的プロテオミクス分析は、フィネレノンの全身効果の窓口を提供しました。181の蛋白質のうち11つに名目上の変化が見られました。これらには、心血管再構成と炎症に関連する蛋白質が含まれていました。しかし、広範な全身蛋白質調節の欠如と、有意なUACR低下とeGFRの下降を組み合わせることで、フィネレノンのCKDに対する即時的な臨床効果が主に糸球体内圧の低下によってもたらされることを支持する仮説が強化されました。腎臓内のMRを阻害することにより、フィネレノンは糸球体フィードバック機構を調節し、糖尿病腎症の特徴である高フィルトレーションを軽減すると考えられます。
専門家コメント
FIVE-STAR試験の結果は、T2DとCKDを管理する臨床医にとって非常に重要です。動脈硬化とアルブミノーリア減少の乖離は、フィネレノンの主作用が全身血管抵抗を主に標的とする薬剤とは異なることを示しています。
臨床コミュニティにとって最も重要な教訓の1つは、eGFRの下降が検証されたことです。SGLT2阻害薬やACE阻害薬で見られる効果と同様に、この初期の濾過率低下は成功した腎保護の特徴です。FIVE-STAR試験での管損傷マーカーの欠如は、フィネレノン誘発性eGFR変化が血液力学的要因によって駆動され、急性腎障害を意味しないことを医師に安心させるべきです。
ただし、試験には制限があります。24週間の期間では、最終的にCAVIの改善として現れる可能性のある動脈壁の構造的変化を観察するのに時間が短すぎることがあります。また、比較的小さなサンプルサイズは、微妙なプロテオミクスシフトを検出する力を制限する可能性があります。今後の研究では、長期療法（例：2-3年）が最終的に全身血管の利益をもたらすかどうかを調査する必要があります。
結論
FIVE-STAR試験は、フィネレノンがT2DおよびCKD患者のアルブミノーリアを減少させる強力な薬剤であることを確認しています。短期的には動脈硬化を改善しないものの、腎血行動態の調節と糸球体内圧の低下という能力は明確に示されています。臨床医にとって、これらの知見はフィネレノンが他の標準的な治療法とともに腎疾患の進行を遅らせる標的腎保護療法であることを強調するものです。
資金提供と臨床登録
この研究者主導の試験は、バイエル薬品株式会社の支援を受けました。本試験はClinicalTrial.gov（NCT05887817）および日本臨床試験登録（jRCTs021230011）に登録されています。
参考文献
1. Tanaka A, Vaduganathan M, et al. Effects of finerenone on arterial stiffness and cardiorenal biomarkers in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: a randomised placebo-controlled mechanistic trial (FIVE-STAR). Cardiovasc Diabetol. 2025;24(1):454. doi:10.1186/s12933-025-03014-x.
2. Agarwal R, et al. Finerenone in Patients with Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229.
3. Pitt B, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(24):2252-2263.
