ハイライト
– 多施設共同第1/2相単群試験PALACE-2は、局所進行性かつ切除可能な食道扁平上皮癌（ESCC）において、術前ペムブロリズマブと化学放射線療法（PPCT）の併用を評価しました。143人の患者が登録され、125人が手術を受けました。
– 病理完全奏効（pCR）は43.2%（54/125）、R0切除率は96.8%、1年無再発生存率（DFS）は91.1%、全生存率（OS）は96.5%（中央値フォローアップ期間17.4ヶ月）でした。
– 基線低血清IL-6がより高い反応と関連していました。メカニズム研究では、IL-6がCD4+細胞毒性T細胞機能を抑制し、IL-6阻害が前臨床モデルで抗PD-1効果を高めることが示されました。
背景と臨床的文脈
食道扁平上皮癌（ESCC）は、特に東アジアで大きな癌負担をもたらしています。局所進行性だが切除可能な疾患は、術前化学放射線療法（nCRT）に続いて食道切除術が一般的です。nCRT後の病理完全奏効（pCR）は、長期予後の改善の強力な代理指標です。PD-1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）は、進行期食道癌の全身療法を変革し、早期段階での根治意図の設定に組み込まれています。しかし、最適な組み合わせ、患者選択、および利益を予測するバイオマーカーの研究は現在も進行中です。
試験設計（PALACE-2）
PALACE-2は、局所進行性かつ潜在的に切除可能なESCCにおいて、術前ペムブロリズマブ（抗PD-1）と標準化学放射線療法（タキサン+プラチナ系化学療法と放射線療法）を同時に行う安全性、実現可能性、効果を評価する多施設、単群第1/2相試験です。報告されたコホートには143人の登録患者が含まれ、125人が術前治療と術前間隔を完了後に手術を受けました。
主要評価項目は病理完全奏効（pCR）で、副次評価項目には安全性、手術実現可能性（R0切除率、最小侵襲手術率）、無再発生存率（DFS）、全生存率（OS）、翻訳バイオマーカー解析が含まれます。研究者は、単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）、血清バイオマーカー解析、体外免疫機能アッセイ、マウスモデルを使用して、反応と抵抗のメカニズムを探りました。
主要結果
主要効果評価
125人の手術を受けた患者のうち、54人がpCR（43.2%）を達成しました。さらに48%が病理学的に原発腫瘍の完全寛解を達成し、PPCTレジメンによる腫瘍の大幅な消退を示しました。R0切除率は96.8%で、最小侵襲手術が77.6%の手術で行われました。
中央値フォローアップ期間17.4ヶ月で、1年DFSとOSはそれぞれ91.1%と96.5%でした。2年推定DFSとOSはそれぞれ71.4%と86.7%でした。これらの早期生存信号は有望ですが、単一群デザインと比較的短いフォローアップ期間を考慮して慎重に解釈する必要があります。
再発パターン
観察された22件の再発のうち、局所/区域的と遠隔転移再発はほぼ同数（約50%ずつ）でした。これは、歴史的なnCRT単独と比較して、組み合わせレジメンが典型的な失敗パターンを変える可能性があることを示唆しますが、確定的な結論には比較データが必要です。
安全性と術前後評価
レジメンはほとんどの患者に適用可能でしたが、毒性は大きかったです。術前治療中、75.7%の患者がグレード≧3の有害事象を経験しました。最も頻繁な毒性はリンパ球減少（74.3%）で、通常は保存的に管理されました。その他の一般的な毒性には貧血、好中球減少、肺炎などの免疫関連事象が含まれました。3人の患者が治療関連の重大な有害事象により手術を続けることができませんでした。2人は消化管出血で死亡し、1人は重症の免疫関連多臓器毒性（心筋炎、肝炎、膵炎）で死亡しました。
術後合併症には吻合部漏れ（11.2%）、肺炎（21.6%）、声帯麻痺/声が枯れる（16.8%）が含まれました。1人の患者が術後90日以内に重症の気管食道瘻で死亡しました。これらの結果は、ICIsと化学放射線療法の組み合わせ時に患者選択の慎重さ、術前後管理の最適化、免疫関連毒性への警戒の必要性を強調しています。
翻訳的知見：IL-6を予測可能な標的とするメディエーター
翻訳的解析はこの研究の主要な強みです。PPCT後の腫瘍標本の単一細胞RNAシーケンス（scRNA-seq）では、特にCXCL13を発現するサブセットを含むCD8+腫瘍反応性T細胞の浸潤増加、CD4+ T細胞集団のシフト（反応者における細胞毒性CD4+ T細胞の増加と規制T細胞の減少）が示されました。
循環バイオマーカーの解析では、基線低血清インターロイキン-6（IL-6）が病理反応率の上昇と相関することが示されました。体外機能アッセイでは、IL-6曝露がCD4+ T細胞の細胞毒性機能を阻害することが示されました。食道癌のマウスモデルでは、IL-6阻害抗体と抗PD-1の組み合わせが、抗PD-1単独よりも優れた腫瘍制御と細胞毒性CD4+ T細胞の浸潤/活性化の増加をもたらしました。これらのデータは、IL-6が免疫抑制的な環境を促進し、チェックポイントブロックの効果を鈍化させ、IL-6阻害が抗腫瘍免疫を回復または増幅するという生物学的モデルを支持しています。
臨床的解釈と影響
PALACE-2は、術前ペムブロリズマブを標準術前化学放射線療法に追加することで、切除可能なESCCにおいて高pCR率（43.2%）が得られることを示す重要な多施設前向き証拠を提供しました。40%台のpCR率は、歴史的な化学放射線療法単独のpCR率（一般的に低い）と比較して著しく高いですが、患者背景や試験デザインの違いにより正確な比較は制限されます。
高pCR率とR0切除率は、長期予後の改善につながる可能性がありますが、ランダム化データと長期フォローアップが必要です。毒性プロファイルはトレードオフを示しており、グレード≧3の毒性率の増加とまれだが重篤な免疫関連死亡が生じたことから、多職種チームによる管理とリスク・ベネフィット評価の重要性が強調されています。
バイオマーカー駆動の個別化：強みと注意点
基線血清IL-6が予測バイオマーカーとしての可能性を示したことは、臨床的に魅力的で、血液検査は侵襲性が低くスケーラブルであるためです。IL-6が細胞毒性CD4+ T細胞機能の抑制に関連し、IL-6阻害とPD-1阻害の前臨床シナジーが示されたことで、生物学的説明が得られています。
しかし、いくつかの重要な注意点があります。これは単一群試験内の探査的バイオマーカー解析であり、独立したコホートでの前向き検証が必要です。最適なIL-6閾値、検査の標準化、時間的な動態、潜在的な混雑要因（併存感染、炎症性疾患）を明確にする必要があります。さらに、IL-6阻害（例えば、トシリズマブなどの抗IL-6R薬）は宿主免疫と創傷治癒に既知の影響があり、手術に対する安全性とタイミングの評価が必要です。この試験の翻訳的アプローチは、選択された患者に対するIL-6経路阻害薬を術前PPCTに追加するランダム化試験の明確な理由を提供しますが、このような戦略は制御された環境でしかテストすべきではありません。
制限点
主な制限点には、ランダム化対照群のない単一群デザインにより、標準nCRTに対する追加効果の因果推論が制限されること、中央値フォローアップ期間が短期であること、コホートが主に中国の施設からのもので、腫瘍生物学や組織学が異なる集団への汎用性が不確かなことです。安全性信号、特に稀な重篤な免疫関連イベントは注意が必要です。
次のステップと研究の重点
重要な次のステップには、PPCTと標準nCRTを比較するランダム化第3相試験（組織学別に層別化し、IL-6を含む事前に指定されたバイオマーカー解析を組み込む）が含まれます。IL-6の予測バイオマーカーとしての前向き検証には、標準化された検査と事前に定義された閾値を含め、バイオマーカー選択された患者におけるIL-6経路阻害薬の有効性を探索する必要があります。詳細な術前後管理プロトコルと免疫関連毒性の軽減、手術結果の最適化戦略を将来の試験に統合する必要があります。
結論
PALACE-2は、術前ペムブロリズマブを化学放射線療法に追加することで、切除可能なESCCにおいて高pCR率が得られ、有望な早期生存信号が示されることを示し、分野を前進させました。血清IL-6が候補の予測バイオマーカーとして識別され、IL-6とPD-1阻害の組み合わせが前臨床的に検証されたことで、より個別化された術前戦略への翻訳的経路が開かれました。ランダム化検証、バイオマーカーの標準化、安全性への注意が必要ですが、広範な臨床導入の前にそれらが行われる必要があります。
資金、試験登録、著者
全試験資金源、詳細な著者情報、臨床試験登録は、Signal Transduction and Targeted Therapy（2025）の原著論文で報告されています。論文リンク: https://www.nature.com/articles/s41392-025-02477-4。読者は、試験登録番号、スポンサー詳細、包括的なプロトコル情報を確認するために、原著論文を参照する必要があります。
選択された参考文献
1) Li H-C, Li Y, Li B, et al. Preoperative Pembrolizumab Combined with Chemoradiotherapy for Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma (PALACE-2): multicenter phase 1/2 study. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02477-4
2) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. Available at: https://www.nccn.org (最新版を確認し、ステージングと術前/術後療法の推奨事項を参照してください)。
著者注
本記事は、PALACE-2の知見を総括し、実践医師と臨床研究者が理解できるように臨床的および翻訳的情報を提供しています。医師は、方法論の詳細を確認し、標準的な実践を変更する前にランダム化データとガイドラインの更新を待つべきです。
