ハイライト
- エスケタミン鼻腔スプレー単剤療法は、治療抵抗性うつ病（TRD）の成人のうつ症状を有意に軽減します。
- 56 mgと84 mgの両方の用量が24時間以内に速やかに、そして4週間持続的に抗うつ効果を示しました。
- 悪心、解離、めまい、頭痛などの副作用は一般的ですが管理可能です。
- エスケタミン単剤療法は、経口抗うつ薬に耐えられないか反応しない患者にとって選択肢となる可能性があります。
研究背景と疾患負担
重篤なうつ病（MDD）は世界中で数百万人を影響し、障害の主要な原因となっています。多くの抗うつ薬があるにもかかわらず、患者の約3分の1は適切に反応せず、治療抵抗性うつ病（TRD）を構成しています。TRDは、重大な病態、機能障害、自殺リスクの増加と関連しています。現在、エスケタミン鼻腔スプレーは、TRDに対する経口抗うつ薬の補助療法として承認されています。しかし、多くの患者は副作用や効果の不足により標準的な治療を中断しており、代替治療戦略の未満たされた需要が強調されています。本研究では、エスケタミン単剤療法が、経口抗うつ薬の併用なしにTRD患者のうつ症状を効果的に軽減できるかどうかを検討し、治療オプションを拡大する可能性を探ります。
研究設計
この第4相、二重盲検、プラセボ対照無作為化臨床試験は、2020年11月から2024年1月まで、アメリカ合衆国の51カ所の外来センターで実施されました。対象者は、DSM-5基準に基づいて重篤なうつ病の診断を受け、現行のエピソード中に少なくとも2つの経口抗うつ薬に対して不十分な反応（25%以下の改善）を示した成人でした。参加者は、無作為化前の抗うつ薬の洗浄期間を少なくとも2週間受けました。
参加者は1:1:2の比率で、56 mgまたは84 mgの固定用量の鼻腔内エスケタミンまたはプラセボを週2回、4週間投与されました。主要な有効性評価項目は、基線から28日目のモンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（MADRS）スコアの変化でした。重要な副次評価項目は、初回投与後24時間（2日目）の変化でした。統計解析には、反復測定を使用した混合効果モデルが用いられました。
主要な知見
合計378人の参加者が少なくとも1回の試験薬を投与を受けました（エスケタミン56 mg: n=86、エスケタミン84 mg: n=95、プラセボ: n=197）。コホートの平均年齢は45.4歳、女性は61.1%、基線時のMADRSスコアの平均は37.3でした。
28日目までに、エスケタミン群はプラセボ群と比較して有意な改善を示しました。MADRSスコアの最小二乗平均減少は、56 mgで-5.1、84 mgで-6.8で、両者ともp<0.001でした。効果サイズは中等度から大（56 mgで0.48、84 mgで0.63）で、臨床的に意味のある利益を反映していました。初回投与後24時間で、MADRSスコアの減少は56 mgで-3.8（p=0.004）、84 mgで-3.4（p=0.006）で、速やかな抗うつ効果が確認されました。
副作用は既知のエスケタミンプロファイルと一致していました。最も頻繁に報告された治療関連副作用は、悪心（24.8%）、解離（24.3%）、めまい（21.7%）、頭痛（19.0%）でした。これらの副作用は一般的に軽度から中等度で一時的でした。研究中に新たな安全性シグナルは見られませんでした。
専門家コメント
本研究は、重度のうつ状態にあるTRD患者において、エスケタミン単剤療法が速やかで強力な抗うつ効果をもたらすことを示す強力な証拠を提供しています。観察された中等度から大きな効果サイズは、この患者集団における未満たされた需要を考えると、臨床的な重要性を強調しています。投与後24時間での迅速な効果発現は、グルタミン酸系神経伝達を標的とするエスケタミンの薬理学特性に一致し、従来のモノアミン系抗うつ薬の遅延反応とは対照的です。
ただし、注意が必要な点もあります。比較的短い治療期間（4週間）は、エスケタミン単剤療法の長期有効性と安全性についての洞察を制限しています。また、解離症状は管理可能でしたが、臨床的な考慮事項であり、モニタリングが必要です。長期治療、再発予防、より広範な患者集団を対象としたさらなる研究が、エスケタミンの最適な役割を定義するために重要となります。
現在のTRDガイドラインは主にエスケタミンを補助療法として推奨していますが、本研究はそのパラダイムに挑戦し、単剤療法のオプションを組み込むことによるガイドラインの改訂を促進する可能性があります。メカニズム的には、エスケタミンのNMDA受容体拮抗作用と下流のシナプス可塑性効果は、経口抗うつ薬に依存しないこれらの臨床的利益の生物学的な根拠を提供しています。
結論
この第4相無作為化臨床試験は、エスケタミン鼻腔スプレー単剤療法が治療抵抗性うつ病の成人にとって安全で効果的な治療であることを示しています。2日目には有意なうつ症状の軽減を達成し、4週間を通じて有効性を維持します。これらの知見は、効果性や耐容性の問題で経口抗うつ薬を耐えられないか望まない患者にとって、重要な臨床的ギャップを埋める可能性があることを示唆しています。この治療モダリティを組み込むことで、TRDの治療オプションを大幅に拡大し、個別化されたケアを提供することができます。
将来の研究は、長期的な結果、実世界の有効性、他の治療法との連携に焦点を当てるべきです。それでも、本研究は治療抵抗性うつ病の多様化した患者中心の管理への重要な進歩を示しています。
参考文献
Janik A, Qiu X, Lane R, Popova V, Drevets WC, Canuso CM, Macaluso M, Mattingly GW, Shelton RC, Zajecka JM, Fu DJ. Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 1;82(9):877-887. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.1317. PMID:40601310; PMCID:PMC12224050.
Kaufman J, Charney DS. Treatment-Resistant Depression: Clinical Issues and New Directions. Depress Anxiety. 2018;35(10):903-915. doi:10.1002/da.22759.
FDA. Spravato (esketamine) nasal spray prescribing information. 2024. Accessed July 2024. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/208236s011lbl.pdf
試験登録
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04599855.
