はじめに：リヒター変異の未満ニーズ
リヒター変異（RT）は、慢性リンパ性白血病（CLL）または小リンパ細胞性リンパ腫（SLL）の既往のある患者において、主に拡大性大細胞 B 細胞リンパ腫（DLBCL）などの侵襲性リンパ腫が発生する状態であり、臨床血液学における最も困難な課題の一つです。歴史的には、RT 患者は予後不良で、中央生存期間は通常 6 ～ 12 ヶ月に過ぎません。これは特に、BTK 抑製薬や BCL-2 抑制薬などの CLL 対策療法を受けた患者に当てはまります。これらの治療は、TP53 違反や複雑な染色体構造などの高リスク遺伝子特徴を選択します。R-CHOP などの標準的な化学免疫療法レジメンはしばしば一時的な効果しか得られず、重大な副作用を伴うため、新たな標的アプローチの緊急性が強調されています。
Epcoritamab は、皮下投与用の CD3×CD20 バイスペシフィック抗体であり、治療の新時代を象徴しています。T 細胞の CD3 と悪性 B 細胞の CD20 に同時に結合することで、epcoritamab は強力な T 細胞介在性細胞毒性活性を誘導します。EPCORE CLL-1 試験は、このメカニズムが RT 患者に有意義な臨床的利益をもたらすかどうかを評価することを目指しています。
研究設計と方法論
EPCORE CLL-1 は、9 か国 24 カ所の専門施設で実施された多施設・オープンラベルの第 1b/2 相試験です。本研究では、epcoritamab 単剤療法（グループ 2A）、レナリドミドとの併用（グループ 2B）、R-CHOP との併用（グループ 2C）の安全性と初期の効果を評価することを目的としています。本報告では、単剤群（2A）の結果に焦点を当てています。
対象患者群
対象となる患者は、組織学的に確認された RT（DLBCL 形態）を有し、ECOG 実行能ステータスが 0 ～ 2 の成人（18 歳以上）でした。特に、最大 2 回までの RT 対策療法を受けた患者も対象となり、治療経験なしと再発・難治性の両方を代表する集団となりました。42 人の登録患者のうち、50% が epcoritamab を RT の第一次治療として受けました。
治療レジメン
Epcoritamab は、サイトカイン放出症候群（CRS）のリスクを軽減するために、段階的な用量増加スケジュールで皮下投与されました。段階的な用量増加期の後、サイクル 1 ～ 3 では週 1 回、サイクル 4 ～ 9 では 2 週間に 1 回、その後は 4 週間に 1 回、48 mg の全量を疾患進行または耐えられない毒性まで投与しました。
評価項目
主要評価項目は、Lugano 2014 基準に基づく研究者評価の全体奏効率（ORR）でした。本研究では、30% の ORR という帰無仮説と 50% の ORR という代替仮説を比較する統計設計が採用されました。副次評価項目には、安全性、奏効持続時間、高リスクサブグループでの結果が含まれました。
効果結果：データの詳細な分析
2021 年 10 月から 2025 年 3 月まで、42 人が登録され治療を受けました。中央追跡期間 22.9 ヶ月（この侵襲性疾患にとって相当長い期間）で、研究者評価の ORR は 47.6%（95% CI: 32.0–63.6）でした。この結果は、事前に設定された 50% の代替仮説には厳密には達しませんでしたが、RT の歴史的文脈を考えると、観察された臨床的活動性は非常に重要です。
サブグループの成績
Epcoritamab の効果は、第一次治療の設定で特に顕著でした。RT の第一次治療として epcoritamab を受けた 21 人の患者の ORR は 57.1%（95% CI: 34.0–78.2）でした。これに対して、RT 対策療法を受けた患者の ORR は 38.1% でした。
RT における最大の課題の一つは、TP53 違反や del(17p) の存在であり、これらは通常、DNA 損傷化学療法への抵抗性をもたらします。本研究では、20 人が基線時にこれらの高リスク変異を有していました。このサブグループでは、epcoritamab による ORR は 40%（95% CI: 19.1–63.9）で、epcoritamab の T 細胞活性化メカニズムが伝統的な化学療法抵抗性のいくつかの経路を回避できる可能性があることを示唆しています。
安全性と忍容性プロファイル
RT における epcoritamab 単剤療法の安全性プロファイルは、DLBCL や濾胞性リンパ腫などの他の B 細胞リンパ腫における既知のプロファイルと概ね一致していました。
サイトカイン放出症候群（CRS）
42 人の患者のうち 36 人（86%）で CRS が発生しました。しかし、これらの事象の大部分は低グレード（グレード 1 または 2）でした。3 人（7%）がグレード 3 CRS を経験しましたが、グレード 4 または 5 の事象は報告されていません。段階的な用量増加と予防措置は、この免疫介在性毒性の管理に効果的でした。
神経学的イベントとその他の毒性
免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は 5 人（12%）で報告され、すべてグレード 1 または 2 でした。臨床的な腫瘍溶解症候群（TLS）は 5% の患者で発生し、これも低グレードに限定されました。最も多いグレード 3 ～ 4 の有害事象は血液学的でした：好中球減少症（45%）、貧血（38%）、血小板減少症（38%）。感染症は懸念事項であり、21% の患者がグレード 3 ～ 4 の感染症を経験したことから、この免疫不全集団での慎重な監視と補助ケアの必要性が強調されています。
専門家のコメントと臨床的解釈
EPCORE CLL-1 の結果は、リヒター変異の管理に対する慎重な楽観的な見通しを提供しています。試験は、全体解析セットに対する 50% の ORR 統計目標には達しませんでしたが、47.6% の奏効率は、持続的な奏効が稀な疾患において大きな成果を表しています。
治療経験なしの RT 患者における 57.1% の ORR は特に魅力的です。これは、バイスペシフィック抗体が治療アルゴリズムの早期に移動すべきであるか、または強度の高い化学療法を置き換えるか補完するべきであるかという疑問を提起します。さらに、TP53 違反のある症例での活動性は、以前は治療不能と考えられていた患者に対するより確定的な治療、例えば同種造血幹細胞移植への橋渡しを提供する可能性があることを示唆しています。
しかし、限界も認識する必要があります。本研究は、比較的小規模（N=42）の単群、第 1b/2 相試験でした。これらの奏効の持続性と全体生存期間への長期的な影響についてのさらなる調査が必要です。さらに、低グレード CRS の高い発生率は、バイスペシフィック抗体の管理に精通した医師による治療の必要性を示しています。
結論
Epcoritamab 単剤療法は、リヒター変異患者における臨床的に有意義な抗腫瘍活性と管理可能な安全性プロファイルを示しています。この人口においてこのような結果を示した最初の皮下投与用バイスペシフィック抗体として、RT の高未満医療ニーズに対処する上で重要な一歩を表しています。epcoritamab とレナリドミドや R-CHOP などの他の薬剤の併用に関する継続的な評価により、侵襲性 B 細胞悪性腫瘍の進化する治療風景における役割がさらに定義されるでしょう。
資金提供と試験情報
本研究は、Genmab A/S および AbbVie によって資金提供されました。ClinicalTrials.gov 識別子：NCT04623541。
参考文献
1. Kater AP, Janssens A, Eradat H, et al. Epcoritamab monotherapy for Richter transformation (EPCORE CLL-1): findings from a single-arm, multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Haematol. 2026 Jan;13(1):e8-e21. doi: 10.1016/S2352-3026(25)00327-8.
2. Lugano 2014 criteria for response assessment in lymphoma. Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-3068.
3. Richter Transformation: Biology, Progress, and Challenges. Rossi D, et al. Blood. 2018;131(21):2361-2371.
