亮点
– 在 3 期 PRIMIS 试验中，与安慰剂相比，非硬化性大导管原发性硬化性胆管炎（PSC）患者每日服用 100 mg Cilofexor，并未显著减少组织学纤维化进展（Ludwig 阶段增加 ≥1）的比例。
– 31% 的 Cilofexor 治疗组患者出现纤维化进展，而安慰剂组为 33%（治疗差异 -1.4%；95% CI -15.2 至 12.3；p=0.42）；由于无效性，该研究提前终止。
– 瘙痒症是最常见的不良事件，且在 Cilofexor 组中更为频繁和有时更严重。
背景：PSC 中的未满足需求
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种进行性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内和/或肝外胆管的纤维化狭窄。许多患者发展为进行性纤维化、门脉高压症，最终形成肝硬化；PSC 还与炎症性肠病密切相关，并增加胆管癌和结直肠肿瘤的风险。目前尚无明确改变 PSC 自然病程的药物疗法。治疗开发主要集中在调节胆酸信号传导、炎症和纤维化。
研究设计：PRIMIS 3 期试验（概述）
PRIMIS 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 3 期试验，在 16 个国家的 205 个地点进行（ClinicalTrials.gov NCT03890120）。18 至 75 岁的非硬化性（Ludwig F0–F3）大导管 PSC 成人按 2:1 随机分配至每日一次 100 mg Cilofexor 或匹配安慰剂，持续 96 周。随机分组按熊去氧胆酸（UDCA）使用情况和桥接纤维化（F3 与 F0–F2）存在与否进行分层，每个分层内的区块大小为六。参与者、直接参与试验实施的现场人员和结果评估者均对分组不知情。
预设的主要终点是在第 96 周时肝纤维化组织学进展的参与者比例，定义为 Ludwig 阶段增加一个或更多。该试验共招募了 419 名参与者（277 名接受 Cilofexor，139 名接受安慰剂）；416 名至少接受了一剂药物并被纳入安全性分析。基于 160 名达到 96 周的患者的中期无效性分析，由于检测出显著治疗效益的条件概率较低（6.8%；无效性边界 ≤10%），该试验提前终止。最终主要终点分析包括基线和第 96 周有配对活检的参与者。
关键发现
主要结果
在有配对活检可供分析的参与者中（133 名 Cilofexor 组，64 名安慰剂组），第 96 周时组织学纤维化进展发生在 41 名（31%）Cilofexor 治疗组患者和 21 名（33%）安慰剂组患者中。绝对治疗差异为 -1.4%（95% CI -15.2 至 12.3），比较结果不具有统计学意义（p=0.42）。因此，在这一非硬化性 PSC 人群中，Cilofexor 在 96 周内并未降低组织学纤维化进展的风险。
安全性和耐受性
安全性概况显示，瘙痒症是最常见的不良事件。Cilofexor 组中有 49% 的参与者出现瘙痒症，而安慰剂组为 36%；3 级或以上瘙痒症的发生率分别为 4% 和 1%。其他常见不良事件包括 COVID-19（Cilofexor 组 23% 对安慰剂组 19%）和上腹痛（两组均为 14%）。严重不良事件的发生率在各组间相似（每组 19%）。没有与治疗相关的死亡。总体而言，该试验为 Cilofexor 和法尼醇 X 受体（FXR）激动剂提供了有价值的类别水平的安全性数据。
效应量解释和临床相关性
观察到的组间差异较小，统计学和临床上均不令人信服。置信区间较宽，涵盖了可能具有临床意义的效果以及危害，反映了早期终止和不完全活检采样后的有限精确度。鉴于在预设的组织学终点上未发现有利于 Cilofexor 的信号，该试验不支持每日一次 100 mg Cilofexor 作为非硬化性 PSC 的抗纤维化治疗，以 96 周内 Ludwig 阶段变化为判断标准。
专家评论和背景解读
机制原理：Cilofexor 是一种非甾体 FXR 激动剂。FXR 是一种核受体，是胆酸稳态的核心，FXR 激动剂可以减少胆酸合成和肝脏炎症，同时调节代谢和纤维化途径。这些机制为在胆汁淤积性肝病中测试 FXR 激动剂提供了生物学依据。
为什么一个经过充分合理化的药物在 PSC 中未能影响组织学纤维化？有几个因素值得关注：
- 终点选择和时间：Ludwig 阶段的组织学进展是纤维化的直接测量指标，但受采样变异性和观察者差异的影响。PSC 中的纤维化进展可能是局灶性和斑片性的，胆管相关的结构变化可能分布不均。96 周的时间可能不足以在非硬化性人群中检测到一致的阶段变化，因为进展可能较慢。
- 效力和早期终止：计划中的中期无效性停止减少了可评估的配对活检数量，增加了不确定性并扩大了置信区间。因无效性提前终止阻止了进一步积累可能澄清小效应的事件。
- 疾病生物学：PSC 是一种复杂的胆道疾病，涉及免疫失调、微生物因素和胆管上皮损伤。单一途径调节（FXR 信号传导）可能不足以单独改变纤维化进展。
- 类别耐受性：瘙痒症是 FXR 激动剂（如奥贝胆酸）已知的类别效应不良事件，可能限制在已经经常经历瘙痒症的胆汁淤积性人群中的耐受性和依从性。
PRIMIS 的优势包括其随机、双盲设计；全球多中心招募；按 UDCA 使用情况和纤维化阶段分层的随机分组；以及使用组织学终点。该试验还提供了有关 Cilofexor 在 PSC 中的重要安全性信息。
局限性包括早期终止减少了主要分析的样本量，依赖于配对活检可能导致采样误差，缺乏长期临床终点（如移植、失代偿、胆管癌）。将所有至少接受一剂且有基线和第 96 周活检的参与者纳入主要分析的修正可能增加了解释的复杂性。
实践和未来研究的意义
对于治疗非硬化性 PSC 患者的临床医生，PRIMIS 表明，每日一次 100 mg Cilofexor 在 96 周内不应期望能防止组织学纤维化进展。Cilofexor 引起的瘙痒症频率和严重程度增加，在考虑耐受性时具有临床相关性。
对于研究人员和赞助商，PRIMIS 突出了未来 PSC 试验的关键考虑因素：
- 终点选择：结合生化标志物（如碱性磷酸酶趋势）、无创纤维化测量（瞬时弹性成像、MR 弹性成像）、患者报告结果（瘙痒症）和硬临床终点的复合或替代终点可能提供更稳健的效益评估，尤其是在活检采样存在问题时。
- 更长时间的随访和更多的事件计数：PSC 进展通常较慢；更长时间的试验或专注于高风险亚组的策略可能会增加检测到具有临床意义效果的可能性。
- 机制策略：针对互补途径（抗炎、抗纤维化、微生物群调节）的联合方法可能有必要改变疾病进程。
结论
PRIMIS 3 期试验未发现证据表明，每日一次 100 mg Cilofexor 能在 96 周内减少非硬化性大导管 PSC 患者的组织学纤维化进展。Cilofexor 组瘙痒症更常见且有时更严重。这些发现不支持 Cilofexor 用于该人群的纤维化预防，并强调了 PSC 治疗开发中的挑战，包括终点选择、疾病异质性和药物耐受性。未来的研究应优先验证替代终点、更长时间的随访和联合策略，以解决 PSC 的多因素生物学问题。
资金和试验注册
资金来源：吉利德科学公司。
ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03890120。
参考文献
Trauner M, Levy C, Tanaka A, Goodman Z, Thorburn D, Joshi D, Salminen K, Yimam K, Isayama H, Montano‑Loza AJ, Caldwell S, Danta M, Farkkila M, Gallegos‑Orozco JF, Gordon SC, Hinrichsen H, Invernizzi P, Vuppalanchi R, Zhu K, Xu J, Liu X, Lu X, Crans G, Bolbolan S, Boyette L, Alani M, Barchuk WT, Watkins TR, Genovese MC, Bowlus CL. 非硬化性原发性硬化性胆管炎中 Cilofexor 的应用（PRIMIS）：一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的 3 期试验。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 年 10 月 28 日：S2468‑1253(25)00208‑0。doi: 10.1016/S2468‑1253(25)00208‑0。Epub 提前出版。PMID: 41173015。
