ハイライト
– 2025年の系統的レビューとベイジアンメタ解析（14件の無作為化試験、1,322人の参加者）によると、肝硬変患者の上部消化管出血後の予防的な抗生物質の投与期間が短い場合（またはなし）でも、全原因死亡率に関して5〜7日間の投与と比較して非劣性である確率は97.3%でした（リスク差 0.9%；95% 信頼区間 -2.6 から 4.9）。
– 短期投与は早期再出血の非劣性の確率が低く（73.8%）、試験定義の細菌感染症の発生が増加しました（リスク差 15.2%；95% 信頼区間 5.0 から 25.9）。
– 2004年以降に発表された研究では、各アウトカムの非劣性の確率が高かったものの、試験の質は一般的に低〜中程度で、感染症の定義や有害事象の報告が異なっていました。
背景
肝硬変患者が上部消化管（主に食道や胃静脈瘤）出血を呈した場合、細菌感染症、再出血、死亡のリスクが高まります。過去10年間に開発された国際的なガイドライン（Baveno 共識声明や EASL/AASLD 推奨）では、静脈瘤出血を呈する入院中の肝硬変患者に対する抗生物質予防（通常5〜7日間）が推奨されてきました。その理由は2つあります：細菌感染症を予防し、再出血や臓器不全を引き起こすことを防ぐことと、早期試験で観察された死亡率の低下をもたらすこと。
しかし、診療や支持療法は大幅に進化しています：血管作用薬、緊急内視鏡バンドリガチュレーション、非静脈瘤出血に対するプロトンポンプ阻害剤の広範な使用、早期救済用経頸動脈肝内門脈シャント（TIPS）、および高度な集中治療。これらの進歩により、旧試験の証拠がすべての肝硬変患者と上部消化管出血に対して5〜7日間の抗生物質投与を支持しているかどうか疑問が提起されています。
研究デザイン
Prostyらは、現在の予防推奨を再評価するために、系統的レビューとベイジアンランダム効果メタ解析（JAMA Intern Med. 2025）を行いました。主要な方法と包含基準は以下の通りです：
- データソース: Embase、MEDLINE、CENTRAL を 2024年9月25日まで検索し、肝硬変と上部消化管出血を呈する成人患者を対象とした無作為化臨床試験（RCT）を収集。
- 研究選択: 長期投与と短期投与の予防的な全身抗生物質（または予防投与の有無）を比較したRCT。観察研究や小児研究、非全身抗生物質、死亡率や早期再出血を報告していない試験は除外。
- アウトカム: 主要アウトカムは全原因死亡率で、5%の非劣性マージン（リスク差スケール）が事前に指定されました。二次アウトカムには早期再出血と試験定義の細菌感染症が含まれました。
- 分析: 効果に対する非情報的先験分布と、異質性に対する弱い情報的先験分布を使用したベイジアンランダム効果メタ解析。2004年以降に実施または発表された試験に焦点を当てた事後サブグループ分析を行い、 contemporaneous advances in careを考慮しました。
- 品質評価: 誤りのリスクは Cochrane Risk of Bias 2 ツールを使用して評価されました。
主要な知見
14件のRCTで1,322人の参加者が含まれました。患者の90.9%が静脈瘤出血を呈していました。試験の特性は異質で、使用された抗生物質、投与期間（1〜10日間）、比較群（予防投与なしまたは短期投与）、感染症の定義が異なりました。全体的な研究の質は低〜中程度で、抗生物質による有害事象の報告はありませんでした。
主要アウトカム—全原因死亡率
– 短期投与（または予防投与なし）は、全原因死亡率に関して長期投与（5〜7日間）と比較して非劣性である確率が97.3%でした。
– 死亡率の推定リスク差（RD）は0.9%で、長期投与が有利でしたが、95% 信頼区間（95% CrI）は両方の方向（RD -2.6 から 4.9）を越えており、明確な治療効果は示されませんでした。
二次アウトカム—早期再出血と細菌感染症
– 早期再出血: 短期投与は早期再出血に関して非劣性である確率が73.8%でした。点推定RDは2.9%で、長期投与が有利でしたが、信頼区間（-4.2 から 10.0）が広いため、確実性は低いです。
– 細菌感染症: 短期投与または予防投与なしの試験では、試験定義の細菌感染症の報告が増加しました（RD 15.2%；95% CrI 5.0 から 25.9）。これは統計的に堅牢な結果でした。
時系列サブグループ（2004年以降）の知見
– 2004年以降に実施または発表された試験では、短期投与が非劣性である確率が各アウトカム（死亡率、早期再出血、感染症）で上昇しました。これは、現代の医療が従来の長期予防投与の利点を緩和している可能性があることを示唆しています。
効果サイズの解釈
プールされた点推定値は、全原因死亡率と再出血において長期投与がわずかに有利であることを示唆していましたが、信頼区間は広く、臨床的に重要でない効果と一致していました。短期投与での試験定義の感染症の増加は一貫していましたが、古い試験での感染症の定義、診断、評価の異質性により、検出バイアスや一貫性のない評価がこの信号を過大評価している可能性があります。
研究の強みと制限
強み:
- 無作為化証拠に焦点を当て、明確な非劣性フレーミングと事前に指定された臨床的マージン。
- ベイジアンメタ解析手法を使用することで、非劣性の直接的な確率を提供し、小規模または異質な証拠セットにおける不確実性を処理。
- 標準的なケアや支持介入の変化を認識した時系列サブグループ分析。
制限:
- 多くの試験は小規模で、古いもので、現代の基準では低〜中程度の質であり、多くの試験では盲検化が欠けており、特に細菌感染症の定義が異質でした。
- 抗生物質、地域の耐性パターン、支持療法は、多くの試験が実施されて以来変化しており、古い試験は多くの場合、ルーチンの内視鏡バンドリガチュレーション、血管作用薬、早期TIPS戦略の導入以前のものです。
- どの試験も抗生物質の有害事象を報告しておらず、重要な害（例：クロストリジウム・ディフィシル感染症、耐性菌の選択）を確実に評価できるほど十分な大きさではありませんでした。
- メタ解析には、短期投与と5〜7日間のレジメン、または予防投与の有無を比較した試験が含まれており、これらの比較をプールすることで臨床的な異質性が増加します。
専門家のコメントと臨床的意義
なぜ予防投与によって感染症が減少しても死亡率が改善しないのでしょうか？現代の止血法や集中治療が再出血や臓器不全を減らしている場合、細菌感染症を予防することによる追加の死亡率の利益は、早期の時代よりも小さいかもしれません。短期投与での感染症の報告増加は生物学的に説明可能ですが、検出の異質性や潜在的なバイアス（オープンラベル設計、診断閾値の違い）により、これらの感染症が臨床的に重要であるかどうかの信頼性は低いです。
臨床家にとっての実践的意義:
- 結果を挑発的であると解釈するが、決定的なものではない。メタ解析は、5〜7日間の予防投与を常規に実施するという証拠に基づくガイドラインに挑戦していますが、それ自体で即時のガイドライン変更を要求するものではない。
- 予防投与の決定を個別化する。低リスク患者（例：Child-Pugh A〜Bで活動性感染症なし、迅速な内視鏡的コントロール）にはルーチンの短期投与または選択的予防投与を検討し、高リスク患者（例：重度の肝硬変、持続的なショック、制御不能な出血、腎機能障害、または初発時の感染症）には標準的な5〜7日間のレジメンを継続する。
- 抗生物質を使用する場合は、地域の耐性パターンに合わせて選択する。多くのガイドラインでは、クイノロン耐性が一般的な地域では、経口フッ化クイノロンよりも第3世代セファロスポリン（例：セフトリアキソン）を推奨している。
- 抗菌薬管理とモニタリング: 抗生物質の有害事象や耐性菌に注意を払い、適応症と計画された期間を明確に記録し、毎日の再評価を行う。
政策と研究の意義:
- 肝硬変と上部消化管出血を呈する患者を対象とした、良好に定義された抗生物質戦略（例：なし、単回投与または48〜72時間のコース、5〜7日間）をランダム化する高品質な現代的なRCTが必要である。出血源と重症度によって層別化し、現代の内視鏡的救済療法を組み込む。
- 試験では、堅牢で客観的な感染症の定義を事前に指定し、抗微生物薬の耐性や害（C. difficileを含む）に関するデータを集め、健康システムのアウトカム（在院日数や抗生物質曝露）を考慮する。
結論
Prostyらの2025年のベイジアンメタ解析は、肝硬変患者の上部消化管出血後の5〜7日間の抗生物質予防が従来の死亡率低下の利点に疑問を投げかけています。予防投与は試験定義の感染症の発生を減少させましたが、方法論的な懸念と異質性により、現代の診療においてこれが死亡率低下につながるかどうかの信頼性は低いです。臨床家は、古いガイドラインの推奨と進化する証拠、地域の微生物学、患者のリスク要因、抗菌薬管理の原則をバランスよく考慮する必要があります。決定的な診療ガイドラインの変更には、現代的で適切にパワリングされた無作為化試験が必要です。
資金源とClinicalTrials.gov
詳細な資金源と開示については、原著論文を参照してください：Prosty C, Noutsios D, Dubé LR, et al. Prophylactic Antibiotics for Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients With Cirrhosis: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. JAMA Intern Med. 2025;185(10):1194-1203. doi:10.1001/jamainternmed.2025.3832.
参考文献
1. Prosty C, Noutsios D, Dubé LR, Baden R, Davar K, Freling S, Bhuket T, Yee HF Jr, Spellberg B, McDonald EG, Lee TC. Prophylactic Antibiotics for Upper Gastrointestinal Bleeding in Patients With Cirrhosis: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. JAMA Intern Med. 2025 Oct 1;185(10):1194-1203. doi:10.1001/jamainternmed.2025.3832.
2. De Franchis R; Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. Journal of Hepatology. 2015;63(3):743-752. doi:10.1016/j.jhep.2015.05.022.
3. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines: Management of decompensated cirrhosis. Journal of Hepatology. 2018;69(2):406-460. doi:10.1016/j.jhep.2018.03.024.
注: これらの知見を実際の診療に適用する際には、地域の学会ガイドライン（AASLD、国家ガイドライン）や地域の抗生物質耐性データを参照してください。
