1期試驗的亮點
強效抗病毒活性
ALG-000184在28天內顯示出強大的多對數下降，血清HBV DNA（約3-4 log10 IU/mL）和HBV RNA（約0.5-3.0 log10 copies/mL），在所有評估的劑量下均有效。
HBeAg陰性患者的高反應率
在HBeAg陰性組中，83%的參與者在28天治療窗口內達到HBV DNA水平低於定量下限（LLOQ），100%的參與者達到HBV RNA水平低於LLOQ。
良好的安全性和藥代動力學特性
ALG-000184一般安全且耐受良好，顯示出劑量依賴性的線性藥代動力學特性，支持其作為未來HBV治療方案的核心成分繼續開發。
背景：慢性乙型肝炎的挑戰
慢性乙型肝炎（CHB）仍然是全球衛生危機，影響近3億人，並顯著增加肝硬化和肝細胞癌的發病率。儘管核苷（酸）類似物（NAs）的出現通過有效抑制HBV DNA複製革命性地改變了治療，但這些療法很少導致功能性治愈——定義為持續失去乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。肝細胞核中穩定存在的共價閉合環狀DNA（cccDNA）作為病毒轉錄的穩定模板，確保一旦NA治療停止，病毒複製將重新開始。因此，大多數患者需要終身治療。
為了實現功能性治愈，正在探索新的治療類別。其中最有前途的是衣殼裝配調節劑（CAMs）。這些藥物靶向HBV核心蛋白，該蛋白對於病毒生命周期的多個階段至關重要，包括病毒衣殼的組裝、前基因組RNA（pgRNA）的包封以及cccDNA儲備的補充。
E類衣殼裝配調節劑的作用機制
ALG-000184是ALG-001075的前藥，屬於E類（空）CAMs。與A類（異常）CAMs不同，後者誘導核心蛋白形成大型非衣殼聚合物，E類CAMs促進缺乏病毒前基因組RNA的空衣殼的組裝。通過防止pgRNA包封，CAM-Es有效阻斷了HBV DNA合成所需的逆轉錄過程。此外，通過干擾衣殼結構，這些藥物可能阻礙病毒基因組返回核，從而防止cccDNA池的建立或補充。這種雙重作用使CAM-Es成為減少病毒載量和cccDNA活動標誌物（如血清HBV RNA）的有效工具。
研究設計和方法
ALG-000184-201研究是一項1期、多中心、隨機、劑量遞增試驗。本研究的第3部分集中在初治或目前未接受治療的CHB參與者。納入標準要求參與者年齡在18至65歲之間，BMI為18.0-35.0 kg/m2，血清HBV DNA >2000 IU/mL，ALT水平<正常上限（ULN）的5倍。
總共有59名參與者被招募並以4:1的比例隨機分配接受ALG-000184（劑量為10 mg、50 mg、100 mg或300 mg）或匹配安慰劑，每日一次，連續28天。主要目標是評估安全性和耐受性，次要目標包括藥代動力學（PK）分析和短期抗病毒活性。該研究在香港、中國、摩爾多瓦、新西蘭和英國進行，確保了多樣化的參與者群體，其中68%為亞洲人。
安全性和耐受性：關鍵評估
安全性數據表明，ALG-000184耐受良好。ALG-000184組中有58%的參與者出現治療新發不良事件（TEAEs），安慰劑組為64%。最常見的TEAEs是丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高。具體來說，31%的接受活性藥物的參與者經歷了ALT升高，安慰劑組為18%。這些升高通常為輕度至中度，不會導致28天內治療中止。
其他報告的TEAEs包括高尿酸血症（10%）、頭痛（8%）和淀粉酶升高（6%）。發生了兩起嚴重不良事件（SAEs）——輕度脊柱疼痛和自發性氣胸——但都被確定與研究藥物無關。重要的是，未報告死亡或生命威脅事件，表明ALG-000184的短期安全性可管理。
藥代動力學特性
藥代動力學分析顯示，ALG-000184具有劑量依賴性的線性特性。前藥轉化為活性成分（ALG-001075）的效率很高，穩態濃度可預測達到。這種線性特徵對於臨床實踐至關重要，因為它允許精確調整劑量並在更大患者群體中預測治療結果。
抗病毒效力：DNA和RNA抑制
HBV DNA減少
在所有劑量水平（10 mg至300 mg）下，ALG-000184誘導HBV DNA迅速且顯著下降。減少範圍為3至4 log10 IU/mL。在HBeAg陰性參與者中，基線病毒載量通常較低，83%的參與者在28天內達到DNA水平低於LLOQ（10 IU/mL）。相比之下，基線DNA水平較高的HBeAg陽性參與者顯示出顯著下降，但在短短28天內未達到LLOQ。
HBV RNA：cccDNA活動的標誌物
這項試驗的一個突出發現是對血清HBV RNA的影響。HBV RNA越來越被認定為重要的生物標誌物，因為它是cccDNA轉錄的直接產物。傳統的NAs對RNA水平的影響有限。在本研究中，ALG-000184將HBV RNA減少0.5至3.0 log10 copies/mL。值得注意的是，100%的HBeAg陰性參與者達到HBV RNA水平低於LLOQ。這表明ALG-000184在抑制包封過程方面非常有效，從而防止含有RNA的病毒顆粒釋放到循環中。
HBsAg調節及其臨床意義
雖然28天是一個很短的時間，觀察到HBsAg的變化——通常需要幾個月或幾年才能下降——但仍有一些早期信號。在300 mg HBeAg陽性組中，8名參與者中有4名經歷了0.2至0.8 log10 IU/mL的HBsAg下降。100 mg組中的一名參與者也顯示出0.5 log10的下降。雖然這些結果是初步的，但它們暗示ALG-000184在長期使用或與其他藥物聯合使用時可能影響HBsAg儲備。
專家評論和限制
機制見解
從臨床角度來看，CAM-E能夠同時抑制DNA和RNA是一個顯著優勢，超過了當前標準護理NAs的能力。通過清除血清HBV RNA，臨床醫生可以更好地評估肝臟中cccDNA的轉錄活動。此外，在300 mg組中看到的HBsAg下降，儘管參與者數量少，但非常令人鼓舞。這表明ALG-000184可能會干擾HBsAg的產生或分泌，可能是通過對病毒生命周期的二次影響或通過減少整體病毒蛋白池。
研究限制
作為1期試驗，主要限制是治療時間短（28天）。慢性乙型肝炎需要長期管理，這些病毒減少的持久性仍有待觀察。此外，觀察到的ALT升高，儘管輕微，仍需在更長期的研究中仔細監測，以區分有毒藥物效應和有益的“治療性炎症”——表明免疫介導的感染肝細胞清除。
結論：HBV治療的新支柱？
ALG-000184代表了乙型肝炎治療領域的一個強有力的新候選藥物。其能夠實現快速的DNA和RNA抑制，具有線性PK特性且安全性可接受，使其成為進一步研究的強有力候選藥物。數據支持轉向2期試驗，重點是300 mg劑量的長期治療。無論用作單獨治療以實現慢性抑制，還是作為有限的多藥物治愈方案的一部分與NAs或進入抑制劑聯合使用，ALG-000184都有潛力顯著推進HBV功能性治愈的追求。
資助和臨床試驗信息
本研究由Aligos Therapeutics資助。該試驗在ClinicalTrials.gov上註冊，識別碼為NCT04536337。該研究已完成，結果為隨後的2期調查鋪平了道路。
參考文獻
1. Yuen MF, Agarwal K, Jucov A, et al. ALG-000184 (pevifoscorvir sodium) monotherapy in participants with chronic HBV infection: a phase 1, multicentre, randomised, dose escalation trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Mar;11(3):218-231.
2. Chow N, et al. Capsid assembly modulators as a novel class of antivirals for chronic hepatitis B. J Hepatol. 2023;78(2):410-425.
3. Cornberg M, et al. HBV RNA as a new biomarker in chronic hepatitis B. JHEP Rep. 2020;2(3):100103.
