Nổi bật
– Trong phân tích phụ của thử nghiệm PENUT ngẫu nhiên, AKI ở trẻ sơ sinh sinh non cực độ (24–27 tuần thai) có liên quan đến tỷ lệ tử vong hoặc rối loạn phát triển thần kinh trung bình đến nặng cao hơn tại 22–26 tháng tuổi đã hiệu chỉnh (OR điều chỉnh 1.53; khoảng tin cậy 95% 1.07–2.18).
– Những người sống sót có AKI có tỷ lệ chậm phát triển nhận thức gần gấp đôi (điểm nhận thức BSID-III <85; OR điều chỉnh 1.94; khoảng tin cậy 95% 1.25–2.99).
– Không có sự liên quan độc lập giữa giai đoạn AKI hay thời gian sớm so với muộn với kết quả phát triển thần kinh trong các phân tích điều chỉnh.
Nền tảng: Tại sao câu hỏi này quan trọng
Trẻ sơ sinh sinh non cực độ (sinh ra ở tuần thai 24–27) đối mặt với nguy cơ rất cao về tử vong và rối loạn phát triển thần kinh dài hạn (NDI), bao gồm chậm phát triển nhận thức và vận động, và bại não. Việc xác định các yếu tố chu sinh và sơ sinh dự đoán hoặc góp phần vào các kết quả bất lợi về thần kinh là cần thiết để phân loại rủi ro, tư vấn và nhắm mục tiêu các chiến lược phòng ngừa.
Chấn thương thận cấp (AKI) ngày càng được công nhận trong các đơn vị chăm sóc tích cực sơ sinh (NICUs); nó phổ biến ở trẻ sơ sinh có tuổi thai rất thấp do sinh lý thận chưa trưởng thành, sự không ổn định huyết động, tiếp xúc với các chất gây tổn thương thận, và các bệnh đồng mắc như nhiễm trùng huyết hoặc ống động mạch thông. Ở trẻ em lớn hơn và người lớn, AKI liên quan đến tỷ lệ tử vong tăng cao và bệnh tật dài hạn, bao gồm bệnh thận mạn tính và kết quả chức năng kém. Tuy nhiên, liệu AKI có góp phần vào hay chỉ là dấu hiệu của rối loạn phát triển thần kinh bất lợi ở trẻ sơ sinh sinh non cực độ vẫn chưa rõ ràng.
Thiết kế nghiên cứu và đối tượng
Đây là một phân tích phụ của dữ liệu thu thập từ Thử nghiệm Bảo vệ Thần kinh Erythropoietin Sơ sinh (PENUT), một thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược giai đoạn 3 của erythropoietin được thực hiện tại 30 đơn vị NICU ở Hoa Kỳ từ tháng 12 năm 2013 đến tháng 9 năm 2016. Thử nghiệm đã tuyển chọn trẻ sơ sinh sinh ra ở tuần thai 24 0/7 đến 27 6/7. Phân tích hiện tại xem xét 660 trẻ sơ sinh đã hoàn thành thăm khám theo dõi với Thang đánh giá Phát triển Trẻ sơ sinh Bayley, phiên bản thứ ba (BSID-III) thực hiện theo quy trình giữa 22 và 26 tháng tuổi đã hiệu chỉnh.
Phơi nhiễm chính là AKI trong giai đoạn sơ sinh. Các phân tích đã đánh giá sự hiện diện của AKI, giai đoạn AKI, và thời gian (sớm: trong 7 ngày đầu tiên sau sinh; muộn: sau ngày 7). Kết quả chính cho phân tích phụ này là sự kết hợp của tử vong hoặc rối loạn phát triển thần kinh trung bình đến nặng ở 22–26 tháng tuổi đã hiệu chỉnh. Rối loạn phát triển thần kinh trung bình đến nặng được định nghĩa là rối loạn vận động trung bình đến nặng hoặc điểm nhận thức hoặc vận động BSID-III <85. Kết quả phụ bao gồm các thành phần riêng lẻ (tử vong, chậm phát triển nhận thức, chậm phát triển vận động, bại não).
Kết quả chính
Tính chất dân số
Trong số 941 trẻ sơ sinh ban đầu được đăng ký vào PENUT, 660 có dữ liệu BSID-III theo dõi trong khoảng thời gian được chỉ định. Trong số những người sống sót, 256 (39%) đã trải qua AKI. Những trẻ sơ sinh có AKI nhỏ hơn và bệnh nặng hơn theo nhiều biện pháp cơ bản: tuổi thai trung bình thấp hơn (25.1 ± 1.1 so với 25.7 ± 1.1 tuần), cân nặng lúc sinh thấp hơn (755 ± 181 g so với 825 ± 189 g), và tỷ lệ có điểm Apgar phút thứ 5 <5 cao hơn (24.1% so với 17.1%). 57% trẻ sơ sinh có AKI là nam.
Sự liên quan giữa AKI và kết quả tổng hợp
Phân tích điều chỉnh chính cho thấy AKI có liên quan đến tỷ lệ kết quả tổng hợp của tử vong hoặc rối loạn phát triển thần kinh trung bình đến nặng cao hơn (tỷ lệ odds điều chỉnh [OR] 1.53; khoảng tin cậy 95% [CI] 1.07–2.18). Điều này có nghĩa là, sau khi điều chỉnh các yếu tố nhiễu được đo trong mô hình, những trẻ sơ sinh có AKI có tỷ lệ kết quả bất lợi tổng hợp cao hơn khoảng 50%.
Kết quả nhận thức
Trong các thành phần, sự liên quan mạnh nhất là với kết quả nhận thức: AKI có liên quan đến tỷ lệ điểm nhận thức BSID-III <85 tăng cao (OR điều chỉnh 1.94; khoảng tin cậy 95% 1.25–2.99). Điều này đại diện cho tỷ lệ chậm phát triển nhận thức gần gấp đôi ở những người sống sót có AKI so với những người không có AKI.
Kết quả vận động, bại não, thời gian và giai đoạn của AKI
Phân tích không tìm thấy mối liên hệ thống kê đáng kể giữa AKI và điểm vận động hoặc sự xuất hiện của rối loạn vận động trung bình đến nặng sau khi điều chỉnh, cũng như không tìm thấy sự liên hệ khác biệt dựa trên giai đoạn AKI hay AKI xảy ra sớm hay muộn trong quá trình sơ sinh. Sự vắng mặt của các mối liên hệ theo giai đoạn hoặc thời gian có thể phản ánh giới hạn về khả năng, sai phân loại mức độ nghiêm trọng của AKI, hoặc các mối quan hệ nhân quả phức tạp.
Giải thích thống kê và lâm sàng
Các mô hình điều chỉnh đã cố gắng tính đến nhiều biến cơ bản và mức độ nghiêm trọng của bệnh, nhưng vẫn có thể có nhiễu còn lại. Mối quan hệ được quan sát giữa AKI và kết quả nhận thức xấu hơn vẫn tồn tại sau khi điều chỉnh, củng cố lập luận rằng AKI có thể là yếu tố nguy cơ độc lập cho phát triển thần kinh bất lợi trong dân số này. Tuy nhiên, không thể xác định được mối quan hệ nhân quả từ phân tích phụ quan sát này.
Bình luận chuyên gia: Cơ chế, ưu điểm và hạn chế
Khả năng sinh học và các cơ chế tiềm năng
Nhiều cơ chế có thể liên kết hợp lý giữa AKI và kết quả phát triển thần kinh bất lợi ở trẻ sơ sinh sinh non:
- Nhiễm viêm toàn thân: AKI kích hoạt phản ứng viêm toàn thân và giải phóng cytokine, có thể làm gián đoạn não đang phát triển và chất trắng.
- Sự không ổn định về dịch và huyết động: AKI thường đi kèm với tình trạng thiếu hoặc dư dịch và biến đổi huyết áp, ảnh hưởng đến tưới máu não trong một não dễ bị tổn thương.
- Các chất độc niệu và rối loạn chuyển hóa: Tích tụ các chất chuyển hóa có thể gây tác dụng độc hại thần kinh hoặc can thiệp vào quá trình phát triển thần kinh.
- Nguồn gốc chung phía trên: Nhiễm trùng huyết, ngạt, hoặc bệnh tim phổi nặng có thể cùng gây ra AKI và tổn thương não; trong trường hợp này, AKI có thể là dấu hiệu thay vì là yếu tố trung gian.
Những con đường hợp lý này củng cố cơ sở sinh học cho mối liên hệ giữa AKI và kết quả phát triển thần kinh, và cung cấp các mục tiêu can thiệp tiềm năng.
Ưu điểm của phân tích
- Sử dụng một nhóm thử nghiệm ngẫu nhiên đa trung tâm có dữ liệu thu thập tiền cứu và quy trình theo dõi phát triển thần kinh chuẩn hóa.
- Mẫu có kích thước đáng kể của trẻ sơ sinh sinh non cực độ với dữ liệu lâm sàng chi tiết cho phép phân tích điều chỉnh.
- Kết quả có liên quan lâm sàng được định nghĩa trước (tử vong hoặc rối loạn phát triển thần kinh trung bình đến nặng) được đánh giá tại một thời điểm phát triển chung (22–26 tháng tuổi đã hiệu chỉnh).
Hạn chế và cảnh báo
- Phân tích phụ: PENUT không được thiết kế chủ yếu để đánh giá mối quan hệ giữa AKI và phát triển thần kinh; khả năng có nhiễu chưa đo lường vẫn tồn tại.
- Xác định AKI ở trẻ sơ sinh có thách thức nội tại: nồng độ creatinin huyết thanh ở trẻ sơ sinh phản ánh giá trị của mẹ ngay sau khi sinh và bị ảnh hưởng bởi khối lượng cơ thấp và sự thay đổi dịch; việc xác định AKI dựa trên đầu ra nước tiểu có thể không nhất quán.
- Dữ liệu theo dõi bị thiếu: 660 trong số 941 trẻ sơ sinh được đăng ký có dữ liệu BSID-III trong khoảng thời gian được chỉ định—mất theo dõi có thể gây thiên lệch kết quả nếu khác biệt theo tình trạng AKI.
- Tính đa dạng của AKI: Không có mối liên hệ nào được quan sát thấy với giai đoạn AKI hoặc thời gian có thể phản ánh sai phân loại, khả năng hạn chế, hoặc việc chỉ sự hiện diện của AKI xác định những trẻ sơ sinh có nguy cơ cao hơn bất kể giai đoạn được đo bằng tiêu chí creatinin.
- Đánh giá kết quả: BSID-III ở 2 tuổi dự đoán chức năng sau này không hoàn hảo; một số vấn đề nhận thức hoặc hành vi có thể xuất hiện sau này trong thời thơ ấu.
Nghĩa lâm sàng và nghiên cứu
Đối với các bác sĩ chăm sóc trẻ sơ sinh sinh non cực độ, những phát hiện này cung cấp thêm động lực để:
- Nhận biết AKI là dấu hiệu tiềm năng của nguy cơ phát triển thần kinh tăng cao và đưa lịch sử chấn thương thận vào tư vấn và kế hoạch theo dõi.
- Áp dụng các chiến lược bảo vệ thận khi có thể: giảm tiếp xúc với các chất gây tổn thương thận, tối ưu hóa quản lý dịch và huyết động, và tham gia sớm chuyên khoa thận sơ sinh khi AKI xảy ra.
- Đảm bảo giám sát phát triển thần kinh có cấu trúc cho những trẻ sơ sinh trải qua AKI, với sự can thiệp kịp thời của các dịch vụ can thiệp sớm.
Đối với các nhà nghiên cứu, ưu tiên bao gồm:
- Nghiên cứu quần thể tiền cứu và cơ chế để làm rõ liệu AKI có phải là yếu tố đóng góp vào tổn thương não hay chỉ là dấu hiệu mức độ nghiêm trọng của bệnh.
- Phát triển và xác minh các dấu hiệu sinh học AKI ở trẻ sơ sinh tốt hơn creatinin trong dân số sơ sinh.
- Thử nghiệm can thiệp thử nghiệm các phương pháp bảo vệ thận và đánh giá kết quả phát triển thần kinh sau đó.
Kết luận
Phân tích phụ vững chắc này của thử nghiệm PENUT cho thấy AKI ở trẻ sơ sinh sinh non cực độ có liên quan đến tỷ lệ tử vong hoặc rối loạn phát triển thần kinh trung bình đến nặng cao hơn tại 22–26 tháng tuổi đã hiệu chỉnh, với sự liên quan mạnh mẽ đặc biệt đối với chậm phát triển nhận thức. Mặc dù không thể suy ra mối quan hệ nhân quả, những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc ngăn ngừa, phát hiện và quản lý AKI trong NICU và đưa lịch sử AKI vào kế hoạch theo dõi phát triển thần kinh. Công việc trong tương lai nên làm rõ cơ chế, cải thiện xác định AKI ở trẻ sơ sinh, và thử nghiệm các can thiệp để giảm cả tổn thương thận và não trong dân số dễ bị tổn thương này.
Quỹ hỗ trợ và clinicaltrials.gov
Thử nghiệm PENUT được hỗ trợ bởi Quỹ Quốc gia về Y tế và các nhà tài trợ khác như được chi tiết trong bản công bố chính của thử nghiệm chính. Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier NCT01378273. Phân tích phụ được đề cập ở đây đã được thực hiện sử dụng dữ liệu từ thử nghiệm PENUT và phân tích vào tháng 2 năm 2024.
Tham khảo
1. Hanna M, Chock VY, Kamath N, Raj A, Swanson JR, Griffin R, Askenazi DJ, Nesargi S. Acute Kidney Injury and Neurodevelopmental Outcomes in Extremely Premature Neonates: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Nov 3;8(11):e2543270. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.43270.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl. 2012;2:1–138.
3. Jetton JG, Askenazi DJ. Acute kidney injury in the neonate. Clin Perinatol. 2014 Jun;41(3):487–502. doi:10.1016/j.clp.2014.03.002.
