ハイライト
- CRISPRエンジニアリングされた低免疫性同種異体T細胞治療薬YTS109は、重度の難治性全身性エリテマトーデス（SLE）に伴うループス腎炎の5人の患者で試験されました。
- この治療法は、軽度のサイトカイン放出症候群のみを示し、移植片対宿主病（GVHD）は認められませんでした。
- 全患者が3ヶ月後にSLE応答者指数4（SRI-4）で有意な臨床改善を達成し、6ヶ月間持続しました。
- 腎生検では、炎症の解決と組織修復が確認され、生活の質も向上しました。
研究の背景と疾患の負担
全身性エリテマトーデス（SLE）は、病原性自己抗体産生と広範な炎症を特徴とする慢性多臓器自己免疫疾患です。ループス腎炎（LN）は、最大60%の患者に影響を与え、腎臓の炎症と損傷を引き起こし、死亡率と障害リスクを大幅に高めます。現在の治療法には、コルチコステロイド、免疫抑制剤、B細胞を標的とする生物学的製剤が含まれますが、多くの患者は難治性疾患や許容できない副作用を経験します。
自己由来CAR-T治療法は、B細胞を標的とするCD19発現細胞を消耗することで自己免疫疾患に対して有望な効果を示しています。しかし、個別製造の必要性、コスト、製造遅延、ランダムなゲノム挿入に関連するリスクにより、広範な適用が制限されています。
これらの課題に対処するために、研究者はYTS109を開発しました。これは、CRISPR-Cas9を用いて免疫回避マーカー（TRAC、PD1、HLA-A、HLA-B、CIITA）をノックアウトし、CD19標的合成T細胞受容体と抗原受容体（STAR）をTRACロケัสに正確に挿入した「オフザシェルフ」型T細胞製品です。この設計は、生理学的なTCR様シグナル伝達を維持しながら、免疫原性とGVHDのリスクを最小限に抑え、自己由来CAR-Tの制限を克服することを目指しています。
研究デザイン
この第1相、多疾患コホート臨床試験には、重度の難治性SLEに伴う生検確認ループス腎炎の診断を受けた5人の成人患者が含まれました。参加要件は、少なくとも2つの免疫抑制療法が失敗していることでした。リンパ細胞減少を目的としたホスト免疫バリアの削減後、各患者は体重1kgあたり3 × 10^6 STAR陽性T細胞の単回投与を受けました。
主要評価項目は、安全性と投与後3ヶ月でのSLE応答者指数4（SRI-4）反応の達成でした。二次評価項目は、臨床寛解、SLE疾患活動性スコア（SLEDAI）の低下、腎生検による腎炎症、6ヶ月間の生活の質測定を評価しました。
主要な知見
YTS109治療は全5人の患者で良好に耐えられました。有害事象は軽度のサイトカイン放出症候群に限定され、GVHDや治療関連の重篤な感染症は認められませんでした。
3ヶ月時点で、全患者が主要効果評価項目であるSRI-4反応を達成し、6ヶ月間持続しました。4人の患者はSLEDAIスコアの急速かつ大幅な低下を経験し、基準値31.30から6ヶ月時点で5.35に減少しました。1人の患者は6ヶ月時に軽度の再燃を経験しましたが、基準値よりも臨床的に改善していました。
フォローアップ生検からの腎病理は、炎症浸潤の著しい解決と組織再構築の証拠を確認しました。これらの知見は、YTS109が腎臓内の有害な自己免疫反応をリセットする能力を強く示唆しています。
患者報告の生活の質は、6ヶ月時点で複数の有効な測定ツールで有意に向上しました。これは、全身性および腎疾患症状の緩和を反映しています。
結果は、YTS109が持続的なB細胞消耗と免疫調節を介して免疫の恒常性を回復し、忍容性と持続性に優れていることを示唆しています。
専門家のコメント
この先駆的な試験は、自己免疫疾患を標的とする低免疫性を有するエンジニアリングされた同種異体T細胞を使用することの可能性を確立しています。CRISPR/Cas9編集を用いて同種免疫とチェックポイント分子をノックアウトし、生理学的な合成TCR様シグナル伝達を行うことは、従来のCAR-Tアプローチよりも進歩を表しています。
GVHDと挿入性発がんのリスクを軽減することで、このプラットフォームは「オフザシェルフ」型の利用が可能になり、治療へのアクセスを拡大し、治療までの時間を短縮することができます。観察された劇的な臨床的および組織病理学的改善は、難治性ループスにおける病原性B細胞の重要な役割と、標的細胞免疫療法の変革的な可能性を強調しています。
ただし、この第1相試験のサンプルサイズが小さく、フォローアップ期間が短いため、一般化には制限があります。長期データが必要です。持続性、再発率、遅発性安全性プロファイルを確認する必要があります。また、このアプローチが新興のB細胞消耗生物製剤や他の細胞療法と比較してどうなるかはまだ不明です。さらに、治療後の免疫レパートリーと機能に関する機序研究は理解を深めるでしょう。
結論
同種異体CD19標的エンジニアリングT細胞製品YTS109の第1相試験は、難治性SLEに伴うループス腎炎の患者において、安全性と効果性を示しています。この治療法は、持続的な免疫リセット、臨床寛解、腎組織修復、生活の質の改善に関連しています。
これらの有望な知見は、長期的なアウトカムを検証し、全身性自己免疫疾患の進化する治療風景におけるこの新しい低免疫性同種異体T細胞プラットフォームの潜在性を評価するための、より大きな管理試験でのさらなる調査を求めるものです。広範に成功すれば、YTS109や類似の製品は、アクセスしやすく、強力で持続的な細胞免疫療法を通じて難治性自己免疫疾患の管理を変える可能性があります。
参考文献
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