ハイライト
- 2013年から2021年の間に、フランスでは特にバルプロ酸とバルプロミドへの胎児期曝露が急激に減少しました。
- 最も安全な抗発作薬（ASMs）であるラモトリギンとレベチラセタムの使用が増加しましたが、安全性が不明な新しい薬、特にプレガバリンとガバペンチンの処方が大幅に増加しました。
- 社会的に恵まれない女性は、安全性が不明または認識されているリスクのあるASMsへの曝露がより高い傾向があります。
- 新しい、研究が少ないASMsへの曝露が増加していることは、証拠の不足とリスク低減策の強化が必要であることを示しています。
背景
世界中で約0.3〜0.7％の妊娠にてんかんやその他の発作障害が影響を及ぼしており、妊娠中の発作管理は重要な課題となっています。制御されていない発作は母体と胎児の健康を危険にさらしますが、多くの抗発作薬（ASMs）は奇形性や神経発達障害のリスクを伴います。特にバルプロ酸は、曝露された子供たちに重大な先天性奇形や認知機能障害を引き起こすとの強い関連が認められており、国際的な処方制限の呼びかけが行われています。最近の年には新しいASMsが登場しましたが、周産期の安全性データは依然として不足しています。処方パターンが変化するにつれて、持続的な監視が不可欠です。
研究の概要と方法論的設計
シャリアリらによってNeurology（2025年）に発表されたこの研究は、フランス国民母子登録を使用した全国規模の人口ベースのコホート分析です。研究者は2013年から2021年の間に8,669,502件の妊娠を対象とし、そのうち55,801件がASMsへの曝露が記録されていました。ASMsは3つの安全性レベルに分類されました：
- 最も安全： ラモトリギン、レベチラセタム
- リスクが不確定： プレガバリン、ガバペンチン、クロナゼパム、オキサカルバゾピン、新しいASMs
- リスクが認識されている： バルプロ酸、バルプロミド、カルバマゼピン、トピラメート、フェノバルビタール、フェニトイン、プライミドン
母体の年齢（15〜49歳）、社会経済的地位（健康保険に基づく）、診断コード（ICD-10）が記録されました。主要な評価項目は、安全性グループ、年、診断、社会的指標別に分類されたASMsへの曝露率の時間変化でした。分析は全期間と3つのサブ期間（2013〜2015年、2016〜2018年、2019〜2021年）にわたって行われました。
主要な知見
Figure 1 Annual Number of ASM-Exposed Pregnancies, by ASM Safety Category and ASM
9年間の期間において、バルプロ酸とバルプロミドへの胎児期曝露はそれぞれ84％と89％減少しました。これは、複数回の処方（-86％と-93％）と持続的な生児曝露（-91％と-96％）の大幅な減少と並行していました。しかし、これらの高リスク薬剤に曝露された妊娠の人工中絶率（バルプロ酸で+23％、バルプロミドで+28％）が上昇しました。これは、胎児のリスクに対する認識の増大と/または曝露された妊娠の検出の改善を反映している可能性があります。
最も安全なASMsであるラモトリギンとレベチラセタムへの曝露は30％増加し、安全性が高い薬剤へのシフトが明確になりました。しかし、周産期リスクが不確定なASMsの使用は33％増加しました。特に、プレガバリンへの曝露は49％、ガバペンチンは27％、新しい薬剤は140％という驚異的な増加が見られました。
カルバマゼピンとトピラメートへの曝露はそれぞれ40％と34％減少しましたが、最終的な研究年にはそれぞれ約600人の新生児が曝露されていました。社会経済的格差も明らかになりました：資源が少ない女性は、リスクが不確定または既知のリスクのあるASMsへの曝露率（18.5％と17.9％）が高く、最も安全なカテゴリー（13.8％）またはASMsを使用していない（13.5％）女性よりも高かったです。
Figure 2 Outcomes of ASM-Exposed Pregnancies Over Time by ASM Safety Category and ASM
気分障害（てんかんだけでなく）のためのラモトリギンの使用は51％増加し、それに伴う人工中絶率も35％上昇しました。これは、精神科患者におけるリスクと利益の複雑な考慮事項を示唆しています。また、高リスクのASMsに曝露された妊娠での人工中絶率も上昇しました。
機序的洞察と病理生理学的文脈
バルプロ酸の奇形性はよく確立されており、葉酸代謝への干渉、ヒストンデアセチルアーゼ阻害、胚発生中の直接的な神経発達障害に起因すると考えられています。これに対して、ラモトリギンとレベチラセタムはより好ましい安全性プロファイルを有し、重要な発達経路への干渉が少なく、胎盤通過率も低いと考えられています。
新しいASMs（例：プレガバリン、ガバペンチン、オキサカルバゾピン）に関するデータはまだ限定的です。プレガバリンの作用機序（電位依存性カルシウムチャネルの調節）は必ずしも奇形性を示唆しませんが、動物実験や新興疫学は構造的および神経発達障害の可能性を示唆しています。これらの薬剤の使用が増加しているにもかかわらず、堅固な安全性証拠がないことは懸念されています。
臨床的意義
この研究の結果はすぐに実用的な意味を持ちます：
- 処方は最も奇形性の高いASMs、特にバルプロートから離れ、規制ガイドラインや公衆衛生キャンペーンに従っています。
- より安全な代替薬の使用が明確に増加していますが、新しい、研究が少ないASMsの急速な採用は、緊急の証拠の空白を示しています。
- 社会経済的格差は、恵まれない環境にある女性がより安全な薬剤へのアクセスや包括的なカウンセリングが不足している可能性があることを示しており、対象を絞った介入が必要です。
- 気分障害（双極性障害など）のためのラモトリギンの使用増加は、妊娠適齢期の女性における多面的なリスク評価の必要性を示しています。
医師は最も好ましい安全性プロファイルを持つASMsを優先すべきですが、新しい薬剤に関連する不確定なリスクに注意を払い、堅固な妊娠登録データがない場合でも警戒を続けるべきです。
制限と論争点
この研究の強みには、大規模な人口ベースの設計と堅固なデータソースが含まれています。制限には、薬剤曝露の誤分類（薬局からの処方データに依存）、発作制御やASMsの使用目的に関する詳細情報の欠如、長期的な神経発達結果のフォローアップの不足が含まれます。曝露された女性での人工中絶率の上昇は、検出の増加と社会的態度の変化を反映している可能性があり、因果関係の解釈を複雑にしています。新しいASMsの実世界の安全性については依然として議論が続いており、その使用は包括的なリスク・ベネフィットカウンセリングとともに進められるべきです。
専門家のコメントやガイドラインの位置付け
国際てんかん連盟（ILAE）とアメリカ神経学会（AAN）の現在のガイドラインは、妊娠を計画している女性では、最も低い奇形性リスクを持つ単剤療法のASMsの使用を推奨し、可能な限りバルプロ酸の使用を避けることを提唱しています。この研究はこれらの推奨を補強していますが、臨床的な慣性、薬剤の可用性、非てんかんの適応症（精神障害など）が実世界の処方に影響を与えることを示しています。
結論
妊娠中の抗発作薬の使用の状況は変化しており、最も奇形性の高い薬剤への曝露が減少し、より安全な代替薬の使用が増加しています。しかし、安全性データが限られている新しいASMsの使用が急速に増加し、社会経済的地位による薬剤曝露の格差が持続していることから、持続的な監視と対象を絞ったリスク低減策が必要です。妊娠登録、機序研究、教育への継続的な投資—特に脆弱な人口層に対して—が、母体と子どもにとって最適な結果を確保するために不可欠です。
参考文献
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