ハイライト
- ダパグリフロジン治療は、プラセボと比較して、MASH活動スコアと線維症の結果を有意に改善しました。
- MASHの解消と線維症の悪化がない場合、ダパグリフロジン群ではプラセボ群のほぼ3倍の頻度で観察されました。
- 線維症の改善は、治療を受けた患者の45%で見られ、副作用の増加はありませんでした。
- 治療は良好に耐容され、副作用による中断率は非常に低かったです。
研究背景と疾患負担
メタボリック機能不全関連性非アルコール性脂肪肝炎（MASH）は、しばしば非アルコール性脂肪肝炎（NASH）と重複し、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の進行形態を表します。MASHは、糖尿病や肥満などの代謝リスク因子が存在する状況下での肝臓炎症と肝細胞障害を特徴とし、しばしば線維症や肝硬変に進行します。MASHの世界的な負担は増大しており、特に代謝症候群の増加率が高い人口では顕著ですが、有効性と安全性が証明された承認薬が限られています。ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤であるダパグリフロジンは、その代謝効果と可能性のある抗炎症作用により有益な薬剤として注目されています。しかし、組織学的に確認されたMASHに対するダパグリフロジンの影響を評価した高品質な臨床試験のエビデンスは、これまで限られていました。
研究デザイン
この試験は、2018年11月から2023年3月まで中国の6つの三次医療機関で実施された多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験です。生検で確認されたMASHを持つ154人の成人参加者（2型糖尿病の有無に関わらず）が登録されました。参加者は1:1で、1日に1回10 mgの経口ダパグリフロジンまたは一致するプラセボを48週間投与されました。主要評価項目は、非アルコール性脂肪肝疾患活動スコア（NAS）の少なくとも2点の減少またはNAS ≤3点の達成、および肝線維症ステージの悪化なしのMASH改善でした。副次評価項目には、線維症の悪化なしのMASH解消と、MASHの悪化なしの線維症ステージ改善が含まれました。解析は、インテンション・トゥ・トリートデータセットで行われました。
主要な知見
試験の結果、ダパグリフロジン治療を受けた参加者の53%が線維症の悪化なしでMASHの改善を達成し、プラセボ群の30%と比較して有意に高い結果となりました（リスク比 [RR] 1.73、95%信頼区間 [CI] 1.16～2.58；P=0.006）。NASの平均減少は、ダパグリフロジン群で1.39ポイント（95% CI -1.99～-0.79；P<0.001）有意に大きかったです。
線維症の悪化なしのMASH解消については、ダパグリフロジンはプラセボと比較して反応率をほぼ3倍にしました（23% 対 8%；RR 2.91、95% CI 1.22～6.97；P=0.01）。MASHの悪化なしの線維症改善は、治療群の45%と対照群の20%で見られました（RR 2.25、95% CI 1.35～3.75；P=0.001）。
安全性プロファイルは良好で、ダパグリフロジンの副作用による中止率は1%で、プラセボ群の3%と比較して優れた耐容性を示しました。
専門家コメント
この試験は、組織学的に確認されたMASHの有効性と安全性を確立する最初の大規模な生検証明試験の1つです。これらの知見は、SGLT2阻害作用が血糖制御の改善だけでなく、全身的な代謝改善と直接的な肝臓効果を通じて肝臓炎症と線維症の進展を有益に調整する可能性があるという理解と一致しています。2型糖尿病の有無に関わらず患者を含むことで、これらの結果の一般化可能性が広がります。
ただし、これらの組織学的改善が肝臓関連の死亡率や合併症の低下につながるかどうかを評価する長期試験が必要です。また、ダパグリフロジンが肝臓組織の炎症経路や線維症の再構築に及ぼす影響を調査する機序研究は、理解を深めるでしょう。
結論
ダパグリフロジンの48週間の治療は、副作用の増加なしにMASH活動と線維症を有意に改善し、有望な治療選択肢となっています。MASHの改善と解消率の大幅な増加、および線維症の回帰は、ダパグリフロジンがMASH管理において重要な空白を埋める可能性があることを示唆しています。ただし、さらなる確認試験と長期アウトカム試験を待つ必要があります。
参考文献
Lin J, Huang Y, Xu B, et al. Effect of dapagliflozin on metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ. 2025 Jun 4;389:e083735. doi: 10.1136/bmj-2024-083735. PMID: 40467095; PMCID: PMC12135075.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03723252.
