ハイライト
– OTOFを標的とした内耳遺伝子治療は、12か月間のマッチドコホート研究で補聴器（CI）と比較して聴覚の回復と聴覚-音声測定のより速い改善を示した。
– 遺伝子治療受ける者は、対側CIとの組み合わせでは双方向CIに比べて騒音中の音声性能と優れた音楽ピッチ認識を示した。
– 初期結果は有望だが、サンプルサイズが小さく、非無作為化デザイン、単施設設定、短期フォローアップに制限があり、長期の安全性と持続性データが必要である。
背景
先天性感音性聾の原因は多様であり、その中でも遺伝子によるものが一定の割合を占める。OTOF遺伝子（オトフェリンをコードする）の変異は聴覚シナポパシーを引き起こす。これは外毛細胞の機能は保たれているが、内毛細胞-聴神経シナプスでのシナプス伝達が障害される重度から極度の先天性聾を特徴とする。補聴器（CI）は重度から極度の先天性聾の標準治療であり、聴神経を直接刺激することで音へのアクセスを回復し、音声と言語の発達を可能にする。しかし、CIは電気音響的な聴覚の近似であり、スペクトル分解能や微細な時間コードに制限があるため、騒音中の音声認識や音楽認識に影響を与える可能性がある。
内耳遺伝子転送技術の進歩により、特定の遺伝子によって定義される聾に対する標的療法が可能となった。OTOFは、オトフェリンが内毛細胞シナプスでの小胞体放出に不可欠であるため、欠陥のある遺伝子を置換することで原理的には自然な耳小管処理と、騒音中の音声認識や音楽に重要な時間情報の忠実度を回復できる。
研究デザイン
Chengら（JAMA Neurol 2025）は、2022年12月から2024年11月まで中国の単一の三次病院で行われた非盲検コホート研究を報告した。この研究では、先天性重度から完全な聴力喪失を持つ小児におけるOTOF標的遺伝子治療（GT）と補聴器（CI）の臨床成績を比較した。参加者の年齢は1歳から18歳で、内耳の奇形やVIII神経の異常を除外するために選ばれた。研究者は1,568人の候補者をスクリーニングし、術前の聴覚閾値、聴力喪失の期間、基準となる音声能力に基づいて72人の患者をマッチさせた。
分析グループには、GTのみ、CIのみ、組み合わせ（双モード：単側GT + 対側CI vs 双方向CI）が含まれた。GT受ける者は内耳ベクター配達を受け、3か月、6か月、12か月後にフォローアップされた。CI受ける者はこれらの時間枠に対応する評価を受けた（3か月、6か月、または12か月の単一点評価）。主要な聴覚と音声のアウトカムは、客観的測定（聴力検査、聴覚脳幹反応[ABR]）と機能的評価（IT-MAIS/MAIS、音声と音楽認識テスト）を含んだ。重要な神経生理学的二次測定は、皮質聴覚識別と初期聴覚処理を指標とする事象関連電位であるミスマッチネガティビティ（MMN）である。
主要な知見
対象群：平均年齢3.7歳の11人のGT患者と平均年齢1.9歳の61人のCI患者が含まれた。特に、GT群の平均年齢が高かった点は、神経可塑性と言語成績の解釈に影響を与える。
聴覚閾値とABR：12か月時点でデータが利用可能な9人のGT患者のABR閾値は、基準値の95 dB nHL以上から平均54.8（SD 15.9）dB nHLに大幅に改善し、聴覚感度の部分的な回復を示したが、一般的な聴覚範囲には正規化されなかった。
機能的聴覚と音声のアウトカム：GT患者はIT-MAIS/MAISスケールで速やかに大きな改善を示した。6か月時点では、GT群の中央値は31.0（IQR 30.0–32.0）、CI群は23.5（19.0–26.3）（P = .01）であった。12か月時点では、GT群の中央値は32.0（31.0–32.0）、CI群は28.0（24.5–30.5）（P = .007）であり、音声統合と音への反応性の早期獲得がGT群で観察された。
聴覚皮質処理（MMN）：6か月時点では、GT群はCI群よりも短いMMN遅延時間を示した（中央値0.20秒[IQR 0.05–0.21] vs 0.23秒[0.22–0.25]；P = .006）。12か月時点での双モード比較では、GT + CI群は双方向CI群よりも短いMMN遅延時間を示した（中央値0.08秒[IQR 0.07–0.10] vs 0.21秒[0.15–0.23]；P = .01）。
騒音中の音声認識と音楽認識：12か月時点で双モード患者（CIオフ）は単側CI患者よりも二拍子音声認識テストで優れた成績を示した（中央値–1.0 dB SPL[IQR –3.0 to 2.4] vs 5.3 dB SPL[3.1–12.1]；P = .03）。これは、騒音環境での信号抽出能力が優れていることを示唆している。また、GT + CI群は双方向CI群よりも調和した歌唱率が高かった（中央値66.6%[53.7–83.9%] vs 37.1%[30.3–56.3%]；P = .04）。これは、一方の耳で自然な聴覚経路が部分的に回復した場合、音程認識と音楽処理が優れていることを示している。
安全性と持続性：本報告は12か月までの有効性エンドポイントに焦点を当てており、詳細な長期安全性や免疫学的なデータは本要約には含まれていない。著者らは、フォローアップ中にGTが安定した聴覚回復をもたらしたと報告しているが、12か月以上の長期持続性や系統的な副作用表はまだ報告されていない。
効果量と統計的考慮
P値が0.01から0.04の統計的に有意な差がいくつかのアウトカムでGTを支持している。ただし、中央値と四分位範囲を超えた効果量の報告は制限されている。GTサンプル（n=11）は小さく、精度、I型/II型エラーのリスク、サブグループ比較（例：双モード vs 双方向CI）の堅牢性に関する懸念がある。基準となる聴覚と音声能力に基づくマッチングは混雑を部分的に軽減するが、非無作為化、単施設デザインは選択バイアスと未測定の混雑因子の残存可能性がある。
専門家のコメントと解釈
本研究は、OTOF機能を遺伝子治療によって回復することで、単に聴覚の回復だけでなく、補聴器と比較してより早く、そして一部の領域では優れた中心聴覚処理と知覚のアウトカムをもたらす可能性があるという重要な初期臨床的証拠を提供している。生物学的な説明可能性は強い：オトフェリンの置換は内毛細胞シナプスでの神経伝達物質放出を回復し、自然な耳小管の微細機構と時間コードを維持する。これらの特徴は、電気刺激だけでは効果的に音声認識や音程認識を行うことができない。
ただし、研究の制限により熱狂は抑えられ、慎重な解釈が必要である。主な制限には、GTサンプルサイズの小ささ、非無作為化割付、単施設登録、比較的短いフォローアップが含まれる。GT群の平均年齢が高いことは神経可塑性に影響を与えうる。早期のインプラントや聴覚刺激は通常、より良い言語成績に関連しているため、年齢が高めのGT群での優位性は注目に値するが、選択バイアス（例：特定の臨床特徴や家族の選好を持つ子供がGTに向けられた可能性）の慎重な検討が必要である。重要な安全性エンドポイント—ベクターに対する免疫応答、耳科的な合併症、オフターゲット効果、長期のトランスジェン発現—は大規模な前向き試験と長期の観察が必要である。
実用的な観点からは、これらの結果を実際の治療に翻訳するには、OTOF変異を特定するための標準化された遺伝子スクリーニングパスウェイ、規制当局の承認、内耳遺伝子配達のインフラストラクチャ、GTのみ、CIのみ、または組み合わせアプローチを選択するための明確な基準が必要である。データは、自然な時間忠実度とCIによる全周波数帯域の聴覚性を活用する双モード聴覚（一方で生理性のGT、もう一方でCI）の役割を示唆している。
補聴器はどのように位置づけられるのか？
補聴器は、今日の先天性重度から極度の聴力喪失を持つほとんどの子供にとって、言語と言語獲得の堅牢な成果データを持つ確立されたライフチェンジングな治療法であり、早期にインプラントされた場合の標準的なケアを上回る証拠はまだ得られていない。現在の知見は、遺伝子で定義されたサブグループ—特にOTOFを介した聴覚シナポパシー—において内毛細胞シナプス機能の回復が生理学的な利点をもたらすことが予想されることから、補完的な代替手段としての遺伝子治療の台頭を示している。
結論と次なるステップ
Chengらは、先天性聴力喪失におけるOTOF遺伝子治療の有望な初期臨床成績を報告しており、補聴器と比較して機能的聴覚の早期獲得、より速い皮質処理、特に双モード構成での騒音中の音声認識と音楽認識の優位性を示している。これらのデータは、聴力喪失に対するゲノタイプガイド療法のさらなる開発を支持し、小児聴力障害におけるルーチンの遺伝子診断の重要性を強調している。
重要な次のステップには、より大規模なサンプル、外部妥当性のために多施設登録、包括的な安全性モニタリング、効果の持続性を確立するための長期フォローアップが含まれる。健康経済分析と、テスト、カウンセリング、GT、CI、または組み合わせ戦略の選択に関するパスウェイ設計が広範な導入前に必要である。最後に、聴覚経験が言語成績に深く影響を与える重要なウィンドウとの統合が不可欠である。
資金提供とclinicaltrials.gov
資金提供と試験登録の詳細は、Chengら、JAMA Neurol. 2025に報告されている。詳細なスポンサー、助成金、および登録識別子については、原著論文を参照のこと。
参考文献
1. Cheng X, Zhong J, Zhang J, et al. Gene Therapy vs Cochlear Implantation in Restoring Hearing Function and Speech Perception for Individuals With Congenital Deafness. JAMA Neurol. 2025;82(9):941-951. doi:10.1001/jamaneurol.2025.2053 IF: 21.3 Q1 2. World Health Organization. Deafness and hearing loss. WHO; 2021. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/deafness-and-hearing-loss
3. Wilson BS, Dorman MF. Cochlear implants: a remarkable past and a brilliant future. Hear Res. 2008;242(1-2):3-21. doi:10.1016/j.heares.2008.06.005
