Điểm nổi bật
Thử nghiệm giai đoạn 2 này đánh giá TISA-818, một hợp chất liên hợp mới giữa montelukast và decapeptide có tác dụng kháng viêm, trong ARDS do nhiễm trùng phổi, sử dụng tiêu chuẩn ARDS toàn cầu năm 2023 vừa được định nghĩa, bao gồm cả bệnh nhân không đặt nội khí quản. TISA-818 cho thấy hồ sơ an toàn chấp nhận được và nhìn chung dung nạp tốt. Mặc dù chênh lệch tử vong vào ngày 28 có sự mất cân đối về mặt số học, khác biệt này không còn duy trì đến ngày 60, gợi ý tính dao động do cỡ mẫu nhỏ. Các phân tích thăm dò ở nhóm bệnh nhân không đặt nội khí quản cho thấy liều 6 mg hai lần mỗi ngày có xu hướng thuận lợi hơn, với số ngày không cần hỗ trợ hô hấp tăng lên và cải thiện ở các tiêu chí phụ, qua đó ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu trong các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn hơn.
Bối cảnh nghiên cứu
Hội chứng suy hô hấp cấp tính (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) là một bệnh cảnh nguy kịch, đặc trưng bởi suy hô hấp giảm oxy máu cấp tính, tổn thương phổi do viêm và tỷ lệ mắc bệnh cùng tử vong cao. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ, vẫn còn nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể đối với các can thiệp dược lý sớm nhằm giảm viêm và cải thiện hồi phục hô hấp. Định nghĩa ARDS toàn cầu năm 2023 đã mở rộng tiêu chí chẩn đoán để bao gồm cả bệnh nhân không đặt nội khí quản nhưng đang nhận hỗ trợ hô hấp lưu lượng cao hoặc không xâm lấn, qua đó tạo điều kiện nhận diện sớm hơn và tăng cơ hội điều trị. Nhiễm trùng phổi vẫn là một nguyên nhân chính gây ARDS, càng làm nổi bật tầm quan trọng của các liệu pháp kháng viêm đích. Montelukast, một thuốc đối kháng thụ thể leukotriene, đã cho thấy tiềm năng kháng viêm; việc liên hợp với decapeptide (TISA-818) nhằm tăng hiệu quả và dược động học, qua đó định vị đây là một ứng viên đầy hứa hẹn để khảo sát trong điều trị ARDS.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Đây là thử nghiệm giai đoạn 2, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, được tiến hành tại Trung Quốc—là nghiên cứu đầu tiên áp dụng định nghĩa ARDS toàn cầu năm 2023. Có 58 bệnh nhân người lớn mắc ARDS thứ phát do nhiễm trùng phổi được phân ngẫu nhiên với tỷ lệ bằng nhau vào ba nhóm: TISA-818 6 mg hai lần mỗi ngày (BID), TISA-818 12 mg một lần mỗi ngày (QD), hoặc giả dược tương ứng, dùng đường tĩnh mạch trong 14 ngày. Nghiên cứu đặt an toàn là tiêu chí đánh giá chính. Các tiêu chí phụ chính bao gồm số ngày không cần hỗ trợ hô hấp (respiratory support-free days, RSFDs) đến ngày 28, tỷ lệ bệnh nhân còn sống và không cần hỗ trợ hô hấp tại ngày 14, tỷ lệ cải thiện lâm sàng tại ngày 14, và thời gian nằm viện đến 28 ngày. Nghiên cứu cũng dự kiến phân tích phân nhóm tập trung vào bệnh nhân không đặt nội khí quản, một quần thể mới được ghi nhận trong định nghĩa ARDS mới.
Kết quả chính
Hồ sơ an toàn: TISA-818 được dung nạp tốt, với tỷ lệ biến cố bất lợi mới xuất hiện trong quá trình điều trị (adverse event, AE) tương đương giữa các nhóm. Các AE liên quan đến điều trị chủ yếu ở mức nhẹ đến trung bình, xảy ra ở 5,3% nhóm giả dược, 36,8% nhóm 6 mg BID và 21,1% nhóm 12 mg QD. Không ghi nhận AE nghiêm trọng hoặc tử vong nào liên quan đến thuốc.
Tử vong: Tỷ lệ tử vong ngày 28 nhìn chung thấp nhưng mất cân đối về mặt số học—5,3% ở nhóm giả dược, 10,5% ở nhóm 6 mg BID và 26,3% ở nhóm 12 mg QD. Đến ngày 60, tỷ lệ tử vong có phần hội tụ hơn (lần lượt 26,3%, 21,1% và 31,6%), cho thấy khác biệt ban đầu nhiều khả năng chịu ảnh hưởng của cỡ mẫu nhỏ và dao động ngẫu nhiên.
Hiệu quả ở bệnh nhân không đặt nội khí quản: Trong phân nhóm tiền định gồm 27 bệnh nhân không đặt nội khí quản (9 bệnh nhân mỗi nhánh), các phân tích thăm dò ủng hộ liều 6 mg BID so với giả dược. Số RSFDs tăng về mặt số học với mức trung vị 6 ngày (khoảng tin cậy 95% từ -3 đến 15), cùng với xu hướng nhất quán cho thấy tỷ lệ cải thiện lâm sàng tốt hơn, tỷ lệ bệnh nhân còn sống và không cần hỗ trợ hô hấp cao hơn vào ngày 14, và thời gian nằm viện ngắn hơn.
Các phát hiện này gợi ý khả năng tồn tại mối liên quan đáp ứng theo liều, theo hướng có lợi cho phác đồ 6 mg BID ở giai đoạn sớm hơn của ARDS. Tuy nhiên, do cỡ mẫu còn hạn chế, các tín hiệu hiệu quả này cần được xác nhận trong những thử nghiệm lớn hơn, có đủ lực thống kê.
Nhận định chuyên gia
Định nghĩa ARDS toàn cầu năm 2023 được mở rộng, cho phép bao gồm bệnh nhân không đặt nội khí quản, mở ra cơ hội can thiệp sớm trước khi bệnh tiến triển đến giai đoạn cần thở máy. Việc TISA-818 nhắm vào tình trạng viêm qua trung gian leukotriene phù hợp với các cơ chế bệnh sinh liên quan đến tiến triển ARDS. Hồ sơ an toàn thuận lợi và các dấu hiệu hiệu quả sớm quan sát được ở liều 6 mg BID tạo cơ sở vững chắc để tiến hành các nghiên cứu giai đoạn 3 tập trung vào bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn của bệnh. Quan trọng là, sự biến thiên tử vong quan sát được cần được diễn giải thận trọng, đồng thời nhấn mạnh hạn chế của các thử nghiệm giai đoạn 2 với cỡ mẫu nhỏ khi đánh giá tiêu chí tử vong.
Ngoài ra, các nghiên cứu tương lai có thể khảo sát các dấu ấn sinh học cơ chế của viêm và tổn thương phổi để làm sáng tỏ cách TISA-818 điều hòa thác viêm trong ARDS. Việc so sánh với các can thiệp kháng viêm hoặc điều hòa miễn dịch hiện có trong ARDS, chẳng hạn corticosteroids hoặc biologics, cũng sẽ rất quan trọng.
Kết luận
TISA-818, một hợp chất liên hợp montelukast-decapeptide có tác dụng kháng viêm, cho thấy hồ sơ an toàn đáng tin cậy và kết quả hô hấp đầy hứa hẹn trong một thử nghiệm giai đoạn 2 quy mô nhỏ ở bệnh nhân ARDS được chẩn đoán theo định nghĩa toàn cầu năm 2023. Đặc biệt ở nhóm bệnh nhân không đặt nội khí quản, liều 6 mg BID cho thấy lợi ích nhất quán về mặt số học trên nhiều tiêu chí lâm sàng có ý nghĩa, qua đó biện minh cho việc tiếp tục phát triển lâm sàng. Cần các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn, đủ lực thống kê để xác nhận hiệu quả, tối ưu hóa liều và có thể xác lập TISA-818 như một lựa chọn điều trị mới nhằm cải thiện kết cục ở ARDS do nhiễm trùng phổi.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thông tin tài trợ của nghiên cứu không được cung cấp trong tóm tắt. Để biết thêm thông tin về đăng ký nghiên cứu và chi tiết phác đồ, vui lòng tham khảo ấn phẩm gốc và các cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng.
Tài liệu tham khảo
- Huang L, et al. TISA-818, an Anti-inflammatory Conjugate of Montelukast-Decapeptide, in Acute Respiratory Distress Syndrome Due to Pulmonary Infection: A Phase 2 Randomized Trial Using the 2023 Global Definition. Chest. 2026 Oct 3. PMID: 42829168.
- ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533.
- Bellani G, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. JAMA. 2016;315(8):788-800.
- Meduri GU, et al. Pharmacologic interventions in ARDS: past, present, and future. Intensive Care Med. 2023;49(2):190-210.
