ハイライト
– VT3989は、初の経口TEADパルミトイル化阻害薬であり、難治性固形腫瘍（特にメゾテリオーマに焦点を当てた）初のヒト試験として第1/2相試験で評価された。
– ドーズ上昇群と拡大群の135人のメゾテリオーマ患者において、最適化された用量での客観的奏効率（ORR）は26〜32％（疾患制御率86％、中間サブグループの中央無増悪生存期間10ヶ月）であった。
– 安全性プロファイルは主に1〜2グレードであり、注目すべきクラス特有の事象には尿アルブミン：クレアチニン比（UACR）の増加、逆転性蛋白尿、末梢浮腫、倦怠感が含まれ、用量調整により管理され、腎機能障害の兆候はなかった。
背景：臨床的必要性と生物学的根拠
悪性胸膜メゾテリオーマは、有効な全身療法が限られ、予後が不良な侵襲性腫瘍である。Hippo経路成分（例：NF2、LATS1/2）や上流调节因子の頻繁な変異により、YAP/TAZ転写共刺激因子が持続的に活性化され、TEADファミリー転写因子とパートナーシップを組んで、増殖、生存、間質重塑などの発癌プログラムを駆動する。YAP/TEAD駆動型転写は従来の酵素ポケットを持たないため、直接標的化することが歴史的に困難であった。TEADパルミトイル化阻害薬は、TEAD機能とYAPとの相互作用を阻害することでYAP–TEAD転写活動をブロックする新興戦略であり、その結果、脱規制Hippo経路の転写出力を抑制する。ヒトにおける有意な抗腫瘍効果を示すことで、このアプローチの重要な翻訳概念証明を提供し、Hippo–YAPシグナルに依存する腫瘍、特にメゾテリオーマに対する新たな治療手段を作り出すことができる。
研究デザイン
これは、初のヒト試験として、難治性固形腫瘍（特にメゾテリオーマに焦点を当てた）患者を対象とした第1/2相オープンラベル試験である。報告には、進行中のプログラムからドーズ上昇群（n = 85）と拡大群（n = 87）の結果が含まれている。全体で172人が治療を受け、そのうち135人がメゾテリオーマ患者であった。
報告された主要要素には、安全性と忍容性、TEADパルミトイル化阻害の薬理学的根拠、メゾテリオーマコホートにおける抗腫瘍効果（全奏効率、疾患制御率、無増悪生存期間）が含まれ、最適化された用量での結果が示されている。試験識別子はClinicalTrials.gov NCT04665206である。
主要な知見：効果性
VT3989は、最適化された用量で治療されたメゾテリオーマ患者において、臨床的に意義のある抗腫瘍効果を示した。
– 全奏効率（ORR）：最適化された用量で治療された47人のメゾテリオーマ患者のうち、ORRは26％であった。
– 最適化された用量と予め定義された尿アルブミン：クレアチニン比（UACR）閾値を用いた用量調整を含めた分析では、中間サブグループの22人のメゾテリオーマ患者において、ORRが32％、疾患制御率（DCR）が86％、中央無増悪生存期間（PFS）が10ヶ月であった。
これらの奏効率は、難治性メゾテリオーマ集団において注目に値し、薬理学的TEAD阻害がヒトで客観的な腫瘍反応をもたらす初めての臨床概念証明を示している。
主要な知見：安全性と忍容性
VT3989は一般的に耐えられるものであった。観察された有害事象は主に1〜2グレードであり、尿アルブミン：クレアチニン比（UACR）の増加、蛋白尿、末梢浮腫、倦怠感が含まれていた。重要的是、蛋白尿は用量調整により逆転可能であり、報告された集団では臨床的に有意な腎機能障害はみられなかった。
研究者は、UACRのモニタリングと用量調整のためのプロトコル定義の閾値が有効なリスク管理戦略であると報告した。報告書では不規則な脱標的毒性は記載されておらず、より詳細な安全性表と長期フォローアップが必要である。
解釈と臨床的重要性
これらの結果はマイルストーンである：VT3989は、Hippo–YAP–TEAD軸が薬理学的に標的化可能であり、YAP活性化が既知のドライバーである疾患において許容可能な安全性プロファイルで抗腫瘍効果をもたらす最初のヒト証拠を提供している。難治性メゾテリオーマにおける治療選択肢と奏効率が限られている文脈で、ORRが26〜32％、中央PFSが約10ヶ月の中間集団の結果は希望的である。
逆転可能な蛋白尿とUACR信号はクラス特有のものであり、積極的なモニタリングと用量調整で管理可能である。この早期データセットにおける腎機能低下の不在は安心材料だが、より大規模で長期の研究での確認が必要である。
専門家のコメント：強み、制限、実践的な考慮事項
強み：
- 生物学に基づく薬剤開発：VT3989は、メゾテリオーマや他のがんにおける中心的で機序的に検証された転写軸を直接標的化している。
- 有意義な単剤効果：難治性集団における客観的奏効と疾患制御は、初のヒト試験における以前に難しかったタンパク質-タンパク質相互作用に対する標的化薬剤として注目に値する。
- 管理可能な安全性プロファイルと明確なモニタリングパラメータ（UACR）および逆転可能な毒性。
制限と未解決の問題：
- 中間的かつ非予め定義された分析：最も有利な奏効データは、非予め定義された中間拡大サブグループから報告されており、予め定義されたコホートまたは無作為化比較での検証が必要である。
- 患者選択とバイオマーカー：報告には、ゲノム変異（例：NF2、LATS1/2、または他のHippo経路変異）やYAP/TEAD転写シグネチャと奏効の関連性に関する詳細データは含まれていない。予測バイオマーカーの開発は、最も利益を得られる可能性のある患者の特定と、感受性と抵抗性のメカニズムの理解に不可欠である。
- 長期的安全性と希少毒性：初のヒトデータは安全性の早期ウィンドウに過ぎず、腎関連の信号は長期的な監視と機序的研究が必要である。
- メゾテリオーマ以外の一般化：Hippo経路活性化は複数の腫瘍タイプで起こるが、他の組織学的特性における臨床効果の確認は、適切にパワリングされたコホートでの確認が必要である。
医師と試験担当者への実践的な考慮事項：
- 試験と臨床使用の早期段階でUACRモニタリングを実施し、用量中断/減量と再挑戦戦略の明確な閾値を設定する。
- 今後のVT3989研究において包括的なゲノムプロファイリングとトランスクリプトミックシグネチャを統合することで、予測バイオマーカーと合理的な併用パートナーを定義する。
- 併用戦略：生物学的な根拠があり、TEAD阻害を化学療法、抗血管新生剤、免疫療法と併用することが考えられる。例えば、YAP駆動プログラムは腫瘍微小環境と免疫回避に影響を与えるが、早期フェーズの併用試験で安全性と順序を確立する必要がある。
将来の研究への影響
主要な次の一歩は、バイオマーカーを豊富に含む予め定義された拡大コホート、VT3989を標準療法と比較する無作為化試験、または併用療法への組み込み、オンターゲット薬理学動態と獲得性抵抗性メカニズムをマッピングする翻訳研究である。腎バイオマーカーの長期モニタリングと標準化されたUACR管理アルゴリズムは、さらなる開発に組み込むべきである。
結論
VT3989の第1/2相データは、重要な初期の進展を代表している：初めて、直接的な薬理学的TEADパルミトイル化阻害が、Hippo–YAPシグナルによって駆動されるヒトのがん、特にメゾテリオーマで客観的な反応をもたらした。安全性プロファイルは、逆転可能な蛋白尿と軽度の全身毒性に支配され、プロトコル化されたモニタリングで管理可能である。より大規模な、予め定義されたコホートでの効果性の確認、予測バイオマーカーの開発、合理的な併用の探求が、TEAD標的化療法の長期的な臨床影響を決定する。
規制当局と試験情報
VT3989は、米国食品医薬品局（FDA）からメゾテリオーマの治療に対するオーファンドラッグ指定とファストトラック指定を受けている。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04665206。
参考文献
1. Yap TA, Kwiatkowski DJ, Dagogo-Jack I, Offin M, Zauderer MG, Kratzke R, Desai J, Body A, Millward M, Tolcher AW, Raghav KPS, Thurston A, Post L, Dorr FA, Tang TT, Li Y, Sharma N, Kindler HL. YAP/TEAD inhibitor VT3989 in solid tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2025 Oct 19. doi: 10.1038/s41591-025-04029-3. Epub ahead of print. PMID: 41111090.
2. ClinicalTrials.gov. NCT04665206. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04665206 (2025年アクセス).
資金源
資金源とスポンサー情報は、主要論文（Yap et al., Nat Med 2025）に詳細に記載されている。
