ハイライト
TSND-201（メチルオネ）は、プラセボと比較して64日目にCAPS-5総重症度スコアで統計的に有意な減少を示しました（p = .01）。
二次評価項目であるPTSDチェックリスト（PCL-5）、シーアン障害尺度（SDS）、モンゴメリー・アスバーグ抑うつ尺度（MADRS）でも有意な改善が観察されました。
介入は4週間にわたる週1回の投与スケジュールで行われ、同時に心理療法は行われませんでした。これにより、単独の薬物療法の利点が示唆されています。
TSND-201は一般的に耐容性が高く、一時的な治療関連有害事象として頭痛、悪心、軽度の血圧上昇などが報告されました。
PTSD治療における未充足ニーズ
PTSDは、侵入的な記憶、回避行動、認知や気分の否定的な変化、著しい過覚醒を特徴とする最も治療が困難な精神障害の1つです。現在の標準治療である選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）であるセトラリンやパロキセチンは、効果が現れるまで数週間から数か月かかることが多く、しばしば不完全な寛解に終わることがあります。さらに、エビデンスに基づく心理療法は効果的ですが、脱落率が高く、アクセスが限られています。急速に作用し、持続性があり、耐容性が高い薬物療法が、外傷関連障害の根本的な神経生物学を対象とした治療法として臨床的に求められています。
TSND-201：クラシックな幻覚剤からの機序的逸脱
TSND-201（化学名：メチルオネ）は、ニューロプラスチジェンに分類されます。クラシックな幻覚剤であるシロシビンやLSDとは異なり、主に5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）2A受容体での直接アゴニストとして作用して幻覚効果を引き起こすのではなく、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの高選択性リリーザーとして作用します。重要なのは、5-HT2A受容体での直接的な活動がないため、安全性が向上し、強烈な感覚歪みの可能性が低下していることです。前臨床モデルでは、TSND-201が急速なシナプス再構築と消去学習の促進を示しており、これはPTSD症状の解決に不可欠なプロセスです。
研究デザインと方法論：IMPACT-1試験
IMPACT-1（パートB）試験は、米国、英国、アイルランドの16施設で実施された第2相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照の無作為化臨床試験でした。試験には、DSM-5の基準を満たし、症状の持続期間が6か月以上で、基準時の医師用PTSD尺度（CAPS-5）スコアが35以上の18歳から65歳の参加者65人が登録されました。
介入プロトコル
参加者は1:1の割合でTSND-201群またはプラセボ群に無作為に割り付けられました。投与スケジュールは4週間にわたる週1回の経口投与でした。活性群では、各セッションで150 mgを投与した後に100 mgを投与しました。この試験の特徴の1つは、構造化された心理療法が行われなかったことです。代わりに、非指示的なアプローチを用いて安全を確保し、必要に応じて支援を提供するために、メンタルヘルス専門家が投与セッションを監視しました。最終投与後の6週間にわたってフォローアップが続けられ、反応の持続性が評価されました。
主要評価項目と二次評価項目
主要評価項目は、基準時から64日目までのCAPS-5総重症度スコアの変化でした。二次評価項目には、PCL-5（自己報告によるPTSD症状）、SDS（機能障害）、MADRS（抑うつ症状）の変化が含まれました。研究者は、50％以上の改善（反応率）、CAPS-5スコア11以下の達成（寛解率）、PTSD診断の消失も評価しました。
主要な知見：効果と臨床的重要性
試験は主要評価項目を達成し、TSND-201がプラセボよりもPTSD症状の重症度を有意に軽減することが示されました。64日目には、TSND-201群とプラセボ群のCAPS-5総スコアの最小二乗平均差は9.64（90%信頼区間：-16.48から-2.80；P = .01）でした。これは、比較的小さなサンプルサイズにもかかわらず、効果サイズが堅牢であることを示しています。
二次評価項目と機能的回復
TSND-201の効果は、主要な医師評価スケールを超えて広範囲に及んでいました：
1. PTSDチェックリスト（PCL-5）：TSND-201群では、プラセボ群と比較して最小二乗平均減少値が28.46に対して19.47（治療差：-8.99；90%信頼区間：-17.81から-0.17）でした。
2. 機能的障害（SDS）：仕事、社会生活、家族生活での有意な改善が観察され、最小二乗平均治療差は-4.72（90%信頼区間：-8.84から-0.61）でした。
3. 抑うつ併発症（MADRS）：PTSDとしばしば共発する抑うつ症状は、TSND-201群でプラセボ群よりも有意に軽減されました（治療差：-6.21；90%信頼区間：-12.41から-0.27）。
反応と寛解
TSND-201を投与された参加者は、臨床上の反応と寛解を達成する可能性が高かったです。早期の作用発現と6週間のフォローアップ期間を通じてプラセボとの違いが持続することが特徴でした。
安全性と耐容性プロファイル
モノアミン放出剤の安全性は重要な懸念事項です。IMPACT-1試験では、TSND-201は一般的に耐容性が高かったです。最も頻繁に報告された治療関連有害事象（TEAE）には、頭痛、食欲低下、悪心、めまい、口渇が含まれました。一部の参加者は、ノルエピネフリン放出に伴う交感神経刺激効果と一致する一時的な血圧上昇を経験しました。不眠症も報告されましたが、化合物の興奮剤のような特性によるものと考えられます。重要的是、研究薬に関連する重大な有害事象は報告されておらず、コロンビア自殺重症度評価尺度によるモニタリングでは自殺念慮や行動の増加は確認されませんでした。
専門家のコメントと機序的洞察
この試験におけるTSND-201の成功は、神経可塑性に基づく治療への精神医学のパラダイムシフトを示しています。セロトニンとドーパミンの放出を促進しながら、幻覚性5-HT2A経路を避けることで、TSND-201は伝統的な抗うつ薬とより集中的な幻覚剤補助療法の「中間地点」を提供する可能性があります。特に、この研究で観察された効果は、同時の集中的な心理療法なしで得られたという点が重要です。MDMA補助療法（現在規制当局の審査中）は特定の心理療法フレームワークに大きく依存していますが、TSND-201のデータは薬物効果だけで十分な症状軽減が可能であることを示唆しています。これにより、臨床導入が簡素化され、コストが削減される可能性があります。
ただし、臨床医は、サンプルサイズが小さく、治療後の6週間という比較的短いフォローアップ期間があることなどの試験の制限点に注意する必要があります。より大きな第3相試験が必要であり、これらの知見を確認し、治療効果の長期持続性をよりよく特徴付ける必要があります。
結論
第2相IMPACT-1試験は、TSND-201がPTSDの治療候補として有望であることを示す強力な証拠を提供しています。その迅速な作用発現、機能的障害に対する有意な影響、管理可能な安全性プロファイルは、現在の治療法の多くの欠点に対処しています。ニューロプラスチジェンの分野が進展するにつれて、TSND-201は長年にわたり外傷の深刻な影響に苦しんできた患者にとってのブレークスルーとなる可能性があります。
資金提供と登録
この研究はTranscend Therapeuticsによって資金提供されました。ClinicalTrials.gov識別子：NCT05741710。
参考文献
Jones A, Warner-Schmidt J, Kwak H, et al. Efficacy and Safety of the Neuroplastogen TSND-201 for the Treatment of PTSD: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. Published online February 18, 2026. doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.4625
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