HER2低発現乳がんの進化する状況
転移性乳がん（mBC）の管理は、HER2低発現サブグループの特定によりパラダイムが変化しました。このサブグループは、免疫組織化学（IHC）スコアが1+または2+かつin situハイブリダイゼーション（ISH）が陰性であると定義されています。歴史的には、これらの患者はHER2陰性として扱われ、抗HER2療法の標的化された可能性を見逃していました。トラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）、次世代抗体-薬物複合体（ADC）は、DESTINY-Breast04試験で有意な生存利益を示し、この状況を変えることになりました。しかし、臨床研究の次のフロンティアは、T-DXdが他の治療薬と安全かつ効果的に組み合わせられるかどうかに焦点を当てています。
DESTINY-Breast08第1b相試験は、この質問に答えるために設計され、HER2低発現mBC患者に対するT-DXdと化学療法、免疫療法、AKT阻害剤、内分泌療法の組み合わせを評価しました。その結果は、これらの新規治療レジメンの安全性シグナルと初期の有効性の重要な早期の見解を提供しています。
試験設計：用量探索のためのモジュール式アプローチ
DESTINY-Breast08（NCT04556773）は、多施設、オープンラベル、第1b相試験で、2つの部分から構成されています：用量探索と用量拡大。試験は、T-DXd（5.4 mg/kg）と複数のパートナーとの組み合わせを評価するために、モジュール式設計を採用しました：
モジュール1：T-DXd + カペシタビン
T-DXdのトップオイソメラーゼI阻害剤ペイロードとカペシタビンの抗代謝薬のシナジーを調査。
モジュール2：T-DXd + ドルバリマブ + パクリタキセル
ADC、チェックポイント阻害剤、タキサンの三重組み合わせを探索。ただし、戦略的な理由でこのモジュールは早期に中止されました。
モジュール3：T-DXd + キャピバスルチブ
PI3K/AKT/mTOR経路を標的とし、これはホルモン受容体陽性（HR+）乳がんにおいて頻繁に異常制御されており、ADC抵抗性に寄与する可能性があります。
モジュール4と5：T-DXd + 内分泌療法
T-DXdとアナストロゾール（アロマターゼ阻害剤）またはフルベストラント（選択的エストロゲン受容体分解促進剤）を組み合わせて、HR+/HER2低発現疾患を二重の経路で標的化。
主な目的は、推奨第2相用量（RP2D）を確立し、安全性と忍容性プロファイルを特徴付けることでした。副次的エンドポイントには、研究者が評価した客観的奏効率（ORR）が含まれました。
主要な結果：安全性と推奨用量
用量探索フェーズでは、37人の患者が各モジュールに登録されました。試験は、T-DXdとカペシタビン、キャピバスルチブ、アナストロゾール、フルベストラントとの組み合わせのRP2Dを成功裡に識別しました。用量拡大フェーズでは、これらの組み合わせをさらに特徴付けるために101人の患者が登録されました。
組み合わせ間の安全性プロファイル
安全性の結果は、個々の薬剤の既知のプロファイルと概ね一致していました。ただし、強力な薬剤を組み合わせることによる累積毒性は慎重な臨床監視を必要とします。グレード3以上の有害事象（AE）は以下の通り報告されました：
- T-DXd + カペシタビン：55.0%（20人の患者中11人）
- T-DXd + キャピバスルチブ：67.5%（40人の患者中27人）
- T-DXd + アナストロゾール：47.6%（21人の患者中10人）
- T-DXd + フルベストラント：55.0%（20人の患者中11人）
一般的な毒性には、胃腸症状（吐き気、下痢）、血液学的抑制（好中球減少症、貧血）、倦怠感が含まれていました。キャピバスルチブの組み合わせでは、グレード3以上のAEの頻度が高かったことが示唆され、これはAKT阻害とADC療法の重複毒性を反映している可能性があります。
初期の臨床活動：高い奏効率
第1b相試験にもかかわらず、HER2低発現集団全体での初期の有効性データは有望であり、T-DXdが他の全身療法と組み合わさっても依然として非常に活性であることを示唆しています。
内分泌療法組み合わせの高い奏効率
T-DXdとアナストロゾールの組み合わせは、最高のORR（71.4%）を示し、カペシタビンとキャピバスルチブのモジュールはいずれも60.0%のORRを示しました。T-DXdとフルベストラントの組み合わせは40.0%のORRを報告しました。これらの結果は、以前の内分泌療法とCDK4/6阻害剤で進行したHR+/HER2低発現疾患の患者にとって特に重要です。
重要な問題：間質性肺疾患（ILD）
T-DXdに関連する主要な安全性の懸念は、薬物関連の間質性肺疾患（ILD）または肺炎です。DESTINY-Breast08では、いくつかのモジュールで判定されたILDイベントが観察されました：
- T-DXd + カペシタビン：3件（2件がグレード2、1件がグレード5）
- T-DXd + キャピバスルチブ：8件（すべてグレード1または2）
- T-DXd + フルベストラント：5件（すべてグレード2）
カペシタビンモジュールでのグレード5（致死的）イベントの発生は、厳格な肺機能監視と、呼吸症状や画像所見の最初の兆候でのステロイドの早期介入の必要性を強調しています。大多数のILDイベントが低グレード（グレード1-2）であったことは、積極的な管理によりこれらの組み合わせを投与できる可能性があることを示唆していますが、リスク-ベネフィット比は個別化する必要があります。
専門家のコメント：機構的根拠と臨床的意義
これらの組み合わせの生物学的根拠は堅固です。T-DXdの「傍観者効果」により、デルクステカンペイロードが細胞膜を通過し、HER2発現レベルに関係なく近接する細胞を殺すことができます。キャピバスルチブなどの薬剤を追加することで、通常はアポトーシスに抵抗性である細胞や生存経路が上昇している細胞を感作することが可能になります。さらに、アナストロゾールとの組み合わせで高いORRが見られたことは、HER2指向のADCとエストロゲン受容体調節の間の潜在的なシナジーを示唆しており、攻撃的な単剤化学療法の必要性を遅らせる可能性があります。
ただし、効果信号を増加する毒性の負担とバランスを取る必要があります。T-DXd単剤療法と比較して、グレード3以上のAEの発生率が高いことから、患者選択が極めて重要となります。重大な合併症や基線肺機能障害のある患者は、これらの集中的な組み合わせレジメンの理想的な候補とはならないかもしれません。
結論：将来の試験の基礎
DESTINY-Breast08は、HER2低発現mBCにおけるT-DXdベースのいくつかの組み合わせの安全性とRP2Dを確立するという主な目的を達成しました。初期の臨床活動は有望であり、特にアナストロゾールモジュールでの71.4%のORRは注目に値します。ILDは依然として注意深く管理する必要がある重要なリスクですが、これらのデータは第2相および第3相試験の強力な基礎を提供します。オンコロジー界がよりパーソナライズされたADC応用に移行するにつれて、DESTINY-Breast08は、T-DXdが転移性環境における多面的な治療戦略の中心となる可能性を明確にしています。
参考文献と臨床試験情報
1. Jhaveri K, et al. DESTINY-Breast08: a phase 1b study of trastuzumab deruxtecan in combination with other anticancer therapies in patients with HER2-low metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2026. PMID: 41504632.
2. Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
3. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04556773.
