序論とハイライト
切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の治療領域は、術前および周術期免疫療法の導入によりパラダイムシフトが起こりました。化学療法と免疫療法の組み合わせは主要試験により標準治療となりましたが、化学療法を必要としないレジメンの探索が続いています。特に、化学療法を耐えられないか必要としない患者のために、NEOpredict-Lung試験（NCT04205552）は術前ニボルマブ（抗PD-1）単剤またはレラトリマブ（抗LAG-3）との併用投与の有効性と安全性を評価するために設計されました。初期報告に続き、『European Journal of Cancer』に最近発表された長期成績は、反応の持続性と病理学的進行度低下の予後価値について重要な洞察を提供しています。
主なハイライト
- 3年全生存率（OS）は、単剤群と併用群の両方で88％以上という非常に高い数値を維持しました。
- デュアルチェックポイント阻害（ニボルマブとレラトリマブの併用）は、単剤ニボルマブと比較して66.7％対28.6％と優れたリンパ節進行度低下率を示しました。
- 主要病理学的反応（MPR）は、無病生存率（DFS）の改善に強い傾向を示し、ハザード比は0.35でした。
- 短期間免疫療法（2回投与のみ）は、手術介入の遅延なしに深部反応を誘導することが十分であることが証明されました。
背景：NSCLCにおける術前療法の進化
従来、ステージIBからIIIAのNSCLCの管理は、手術切除後に補助化学療法を行うことで、5年生存率にわずか5％の絶対的な改善が見られました。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場により、この軌道が変わりました。CheckMate 816などの試験では、術前化学療法にニボルマブを加えることで病理学的完全奏効（pCR）率とイベントフリー生存率が有意に上昇することが示されました。しかし、化学療法には全身毒性の負担があります。NEOpredict-Lung試験では、PD-1とLAG-3という2つの異なる免疫チェックポイントを標的とする「純粋」な免疫療法アプローチが、化学療法の副作用を回避しながら腫瘍制御と長期生存の改善に十分な抗腫瘍活性を提供できるかどうかを探索しています。
試験デザイン：PD-1/LAG-3軸の評価
NEOpredict-Lungは、切除可能なNSCLC（ステージIB-IIIA）の患者60人を対象とした無作為化フェーズII試験です。参加者は2つのコホートに無作為に割り付けられました。
A群：ニボルマブ単剤
患者は手術前に2週間に1回、2回のニボルマブ（240 mg）静脈内投与を受けました。
B群：ニボルマブとレラトリマブの併用
患者は手術前に2週間に1回、2回のニボルマブ（240 mg）とレラトリマブ（80 mg）の併用投与を受けました。レラトリマブは、T細胞に発現する抑制受容体であるリンパ球活性化遺伝子3（LAG-3）に結合する初のクラスの抗体です。LAG-3とPD-1は、しばしば腫瘍浸潤リンパ球で共発現し、他の悪性腫瘍（特にメラノーマ）においてその同時阻害は相乗効果を示しています。主要評価項目は実施可能性（手術の遅延の有無で定義）と安全性であり、二次評価項目にはOS、DFS、病理学的反応率、再発パターンが含まれています。
主な知見：生存、再発、進行度低下
2024年12月に実施された解析では、中位追跡期間37.4カ月で、この短期間術前介入の有効性に関するいくつかの重要なアウトカムが明らかになりました。
全生存率と無病生存率
長期生存データは非常に有望です。A群（ニボルマブ単剤）では3年OSが88.4％、3年DFSが73.3％でした。B群（ニボルマブ+レラトリマブ）では3年OSが88.9％、3年DFSが60.3％でした。併用群のDFSは単剤群よりも数値的に低いですが、試験はこれらの率の直接比較には力不足であり、両群での高OSは再発した多くの患者がその後の治療で成功裏に対処できることを示唆しています。
病理学的反応と進行度低下
最も注目すべき知見の1つは腫瘍進行度への影響です。A群では53.3％、B群では66.7％の患者で進行度低下が確認されました。特に、基線時リンパ節関与のある患者では、併用群（B群）では66.7％の患者でリンパ節進行度低下が見られ、単剤群では28.6％に過ぎませんでした。これは、レラトリマブの追加が局所リンパ節内の微小転移疾患の除去に特に効果的であることを示唆しています。
予後の予測因子
本研究は、病理学的反応の深さが長期成績の有効な代替指標であることを確認しました。切除標本中に10％以下の生存腫瘍細胞を有する主要病理学的反応（MPR）を達成した患者は、有意に良好なDFS（ハザード比0.35；95％信頼区間0.1-1.19）を示す傾向がありました。
再発パターン
60人の患者のうち15人が再発しました。これらの中で大半（11人）が転移性再発であり、4人が局所再発でした。これは、術前免疫療法が強力である一方で、一部の患者では全身逃走のリスクが残っていることを示しています。
専門家のコメント：化学療法を伴わないパラダイムのナビゲーション
NEOpredict-Lung試験は、化学療法を伴わない術前戦略の実施可能性に対する説得力のある根拠を提供しています。3年OS率は約89％で、大規模なフェーズIII試験で報告されている化学療法と免疫療法の組み合わせレジメンと同等かそれ以上です。
メカニズムの洞察
レラトリマブの追加により観察された優れたリンパ節進行度低下は、NSCLCにおけるLAG-3経路の生物学的重要性を強調しています。LAG-3はT細胞の活性化とサイトカイン分泌を阻害する機能を持ち、PD-1と共に阻害することで、PD-1単独阻害よりも疲弊したT細胞を「再活性化」する効果があることが示されています。これは特に、原発腫瘍が存在することにより新規抗原の貯蔵庫として機能し、全身免疫反応のより強固なプライミングを可能にする術前設定で重要です。
臨床的意義と限界
臨床的には、手術前のみ2回投与という短期間の免疫療法は非常に魅力的です。手術までの時間枠を最小限に抑え、累積毒性リスクを低減します。ただし、試験のサンプルサイズが小さい（n=60）ため、生存率は慎重に解釈する必要があります。併用群の数値的に低いDFSは、偶発的なものか、小規模コホート間の基線リスク要因の違いによるものか、あるいは一部の患者が2回以上の投与または補助療法を必要とするかどうかを示唆しています。手術前のみ2回投与という短期間の免疫療法は非常に魅力的です。手術までの時間枠を最小限に抑え、累積毒性リスクを低減します。ただし、試験のサンプルサイズが小さい（n=60）ため、生存率は慎重に解釈する必要があります。併用群の数値的に低いDFSは、偶発的なものか、小規模コホート間の基線リスク要因の違いによるものか、あるいは一部の患者が2回以上の投与または補助療法を必要とするかどうかを示唆しています。
結論と要約
NEOpredict-Lung試験の3年追跡調査は、術前ニボルマブとレラトリマブが再発可能なNSCLCの治療選択肢としての潜在的可能性を強化しています。化学療法を伴わずに有意なリンパ節進行度低下と優れた全体生存を達成することで、このレジメンは、より少ない介入で効果的な胸部腫瘍学の未来を示唆しています。LAG-3阻害の役割を明確に確立するためには大規模な無作為化試験が必要ですが、NEOpredict-Lungは早期肺がんにおけるデュアルチェックポイント阻害の継続的な探求の堅固な基盤を提供しています。
資金提供とClinicalTrials.gov
本研究は研究者主導で、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ社の支援を受けました。ClinicalTrials.gov 識別番号: NCT04205552。
参考文献
1. Cuppens K, Wiesweg M, Baas P, et al. Long-term outcomes of preoperative nivolumab with or without relatlimab in patients with resectable non-small-cell lung cancer (NEOpredict-Lung). Eur J Cancer. 2026 Jan 17;233:116165. doi: 10.1016/j.ejca.2025.116165. 2. Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386(21):1973-1985. 3. Lipson EJ, Madan RA, et al. LAG-3 and PD-1 Blockade with Relatlimab and Nivolumab: A New Standard of Care? Cancer Discov. 2022;12(6):1414-1416.
