要点
- SUPREMO第3相ランダム化比較試験（n≈1607）は、中リスク乳がん患者の乳房切除術後に胸壁放射線療法（CW-RT）を実施する群と非実施群を比較し、10年全生存期間（OS）の改善は認められなかった。
- 胸壁放射線療法は局所（胸壁）再発リスクを半減させたが（絶対差<2%）、10年時点での無病生存期間（DFS）や無遠隔転移生存期間に有意な影響はなかった。
- 米国National Cancer Database (NCDB) を用いたSUPREMO試験のシミュレーション（n=49,335）でも、PMRT（術後放射線療法）によるOSのベネフィットは全体として認められなかったが、pT3N0サブグループでは生存ベネフィットの可能性が示唆された。
- 現行のガイドライン（ASTRO/ASCO/SSO）は、引き続き多くのリンパ節陽性患者および一部のリンパ節陰性患者へのPMRTを推奨しており、個別化治療が依然として極めて重要である。
背景と臨床的背景
乳房切除術後の放射線療法（PMRT）は、局所領域再発を減少させ、一部の高リスク群では生存率も改善することができる。そのベネフィットの程度は、ベースラインのリスク、リンパ節転移の範囲、腫瘍の生物学的特性、および全身療法によって決まる。過去のデータやメタアナリシス（EBCTCGなど）では、リンパ節陽性4個以上の患者において放射線療法が生存率を改善することが確認されており、リンパ節転移が少ない疾患では再発率が低下する。しかし、「中リスク」疾患（病理学的リンパ節転移pN1 [陽性1～3個] または高リスク因子を持つ一部のpN0患者）に対する最適な胸壁放射線療法の戦略は、特に現代の全身療法と支持療法の進歩した時代において、依然として不確定である。
研究デザイン
SUPREMOランダム化試験（乳房切除術後の胸壁放射線療法に関する10年生存率）
- デザイン： 国際共同、第3相ランダム化比較試験。
- 対象： 乳房切除術および全身療法を受けた中リスク乳がん女性。中リスクの定義：pT1N1、pT2N1、pT3N0、またはpT2N0で組織学的グレード3および/またはリンパ管侵襲あり。
- 介入： 胸壁放射線療法（40～50 Gy）の実施 vs 非実施。
- 主要評価項目： 10年全生存期間（OS）。
- 副次評価項目： 胸壁再発、領域再発、無病生存期間（DFS）、無遠隔転移生存期間、疾患特異的死亡率、放射線関連の有害事象。
- 登録： SUPREMO ISRCTN 61145589。
- 資金提供： 英国医学研究会議（MRC）など。
リアルワールド・シミュレーション（Kulkarniら、NCDB）
- デザイン： 米国National Cancer Database (NCDB) を用いた後方視的コホート研究で、SUPREMOの適格基準（2006～2013年）を模倣。
- 対象： 中リスク基準を満たす乳房切除術患者49,335名；うち6,882名（13.9%）がPMRTを受けていた。
- 解析： 多変量ロジスティック回帰、Cox比例ハザードモデル、および安定化逆確率治療重み付け（S-IPTW）法を用いてPMRTのOSへの影響を推定；サブグループ相互作用解析（特にpT3N0）。
主要な知見
主なランダム化試験の証拠（SUPREMO）
- 対象： Intent-to-treat（ITT）解析には、放射線療法群に割り付けられた808名と非放射線療法群の799名が含まれた。追跡期間中央値は9.6年。
- 全生存期間（OS）： 10年Kaplan-Meier OSは、胸壁放射線療法群で81.4%、非放射線療法群で81.9%であった（死亡ハザード比[HR] 1.04；95% CI, 0.82-1.30；P=0.80）。胸壁放射線療法によるOSの優位性は観察されなかった。
- 胸壁再発： 29名の患者が胸壁再発を経験（放射線療法群9名[1.1%] vs 非放射線療法群20名[2.5%]）。絶対差は2パーセントポイント未満であった。胸壁再発のハザード比は0.45（95% CI, 0.20-0.99）であり、リスクが約半減したことを示したが、この集団における絶対的なベネフィットは非常に小さかった。
- 無病生存期間（DFS）と無遠隔転移生存期間： 10年DFSは放射線療法群で76.2%、非放射線療法群で75.5%であった（再発または死亡のHR 0.97；95% CI, 0.79-1.18）。無遠隔転移生存率はそれぞれ78.2%と79.2%であった（HR 1.06；95% CI, 0.86-1.31）。これらの評価項目において、統計学的に有意なベネフィットは報告されなかった。
- 安全性と死因： 放射線関連の有害事象が評価されたが、死亡率への顕著な影響は認められなかった。死因の分布は両群間で類似していた。SUPREMOは、この追跡期間において放射線療法による生存への不利益を示さなかった。
リアルワールドエビデンス（NCDBシミュレーション）
- コホート全体： 49,335名の患者において、調整後、PMRTは全生存期間の改善と関連しなかった（HR 0.98, 95% CI 0.92-1.04）。これはSUPREMOの全体結果と一致していた。
- サブグループのシグナル： pT3N0サブグループにおいてOSの改善が観察された（HR 0.72, 95% CI 0.58-0.89）。これは、リンパ節転移のない大きな原発腫瘍（T3）を持つ女性がPMRTから生存ベネフィットを得る可能性を示唆している。臨床現場では、陽性リンパ節1～3個または断端陽性の患者がPMRTを受ける可能性がより高かった。
- 限界： 後方視的登録分析であるため、統計的調整を経ても、選択バイアス、交絡因子（指示）、および未測定の変数（全身療法の詳細、生物学的サブタイプ、断端状態の微妙な差異など）が推定値に影響を与える可能性がある。
解釈と専門家のコメント
- 臨床的解釈： SUPREMOは、現代の全身療法を受けている広範な中リスク患者群において、乳房切除術後の胸壁放射線療法が局所胸壁再発を減少させるものの、10年全生存期間を改善しないことを示すランダム化試験のエビデンスを提供した。胸壁再発の絶対的な減少幅は小さい（<2%）ため、すべての中リスク患者に対する胸壁放射線療法のルーチンな使用に疑問が呈される。
- 生物学的・治療的背景： 全身療法（タキサン系、アントラサイクリン系、分子標的薬、内分泌療法）の進歩と手術手技の向上により、古い試験と比較してベースラインのイベント率が低下し、その結果、局所放射線療法が生存に与える限界利益が減少した可能性がある。ベースラインの局所再発率が非常に低い場合、局所再発の大幅な減少が10年以内に検出可能な生存ベネフィットに結びつかない可能性がある。
- ガイドラインとの一致： 現行のASTRO/ASCO/SSOガイドライン（2025年）は、引き続き多くのリンパ節陽性患者および一部のリンパ節陰性高リスク患者へのPMRTを推奨しており、PMRTを実施する際には胸壁と領域リンパ節の治療を推奨している。これらのガイドラインは複数のエビデンスを統合し、腫瘍サイズ、リンパ節転移の程度、断端状態、生物学的サブタイプ、患者の併存疾患、再建計画を考慮した個別化された意思決定を強調している。
- サブグループに関する考察： NCDBシミュレーションは、pT3N0患者で生存ベネフィットが存在する可能性を示唆した。生物学的に、より大きな腫瘍は潜在的な領域疾患や全身再発の発生率が高い可能性があり、PMRTが局所領域への播種を減少させることで、遠隔転移に影響を与える可能性がある。しかし、観察データにおけるこのようなサブグループの知見は仮説生成と見なすべきであり、さらなる検証が必要である。
限界と未解決の疑問
- SUPREMOの限界： この試験は胸壁放射線療法（線量40～50 Gy）のみを評価しており、包括的な領域リンパ節放射線療法を統一された戦略として評価したものではない。施設間での領域リンパ節の管理の違いが、領域制御の結果に影響を与えた可能性がある。一部のサブグループ解析は、わずかな生存差を検出する検出力が不足している可能性がある。追跡期間中央値9.6年は堅固であるが、より長期の追跡により、一部のサブタイプ（例：ルミナール型）で遅発性の差異が明らかになる可能性がある。
- 一般化可能性： SUPREMOの参加者は現代の補助全身療法を受けていたが、具体的なレジメンや生物学的サブタイプの分布は適用性に影響を与える。リアルワールドの集団は、併存疾患、アドヒアランス、現代の全身療法薬へのアクセス可能性において異なる場合がある。
- 放射線技術と毒性： 現代の計画（CTベースの3Dコンフォーマル、IMRT、深吸気息止め）は、古い技術よりも正常組織の保護が改善している。局所制御のわずかな絶対的ベネフィットと、潜在的な晩期有害事象とのバランスを考える上で、毒性プロファイルと心臓リスクの軽減は重要である。
臨床的影響と実践への提言
- **ほとんどの中リスク患者（pT1-2N1、一部のpT2N0 グレード3/LVI）**において、OS改善のみを目的としたルーチンな胸壁放射線療法の実施は、SUPREMOの10年結果によって支持されない。コンセンサスに基づく意思決定では、胸壁再発のわずかな絶対的減少、再発リスクに対する患者の意向、および治療関連の潜在的な有害反応を強調すべきである。
- 他のリスク修飾因子が存在する場合にPMRTを考慮する： 陽性断端（特に浅層/皮膚浸潤）、広範なリンパ管侵襲、若年、攻撃的な分子サブタイプ、またはリンパ節転移数が少なくても局所再発リスクを高める状況。
- pT3N0患者については、NCDBシミュレーションが生存ベネフィットの可能性を示唆している。この状況では、臨床医はPMRTをより強く考慮し、さらなる確認データを待つ間、個々の要因（再建、併存疾患、サブタイプ）を比較検討すべきである。
- PMRTを使用する場合、ガイドラインに準拠した技術に従う： CTベースの体積計画、適切な場合の寡分割照射、および心臓と肺の線量を最小限に抑える技術（深吸気息止めなど）。ガイドラインの指標に基づき、領域リンパ節を含める。
結論と研究の焦点
SUPREMOは、現代の全身療法を受けている広義の中リスク乳房切除術後集団において、胸壁放射線療法が局所再発を減少させるが、10年全生存期間を改善しないことを示す、高品質なランダム化試験のエビデンスを提供した。大規模なリアルワールドデータも、全体としてのOSベネフィットがないことを支持しているが、pT3N0疾患ではベネフィットがある可能性を示唆している。臨床医は、腫瘍因子、患者の価値観、技術的考慮事項を統合し、PMRTの決定を個別化すべきである。今後の研究の焦点には、SUPREMOのより長期の追跡、試験と現代の登録データを組み合わせたサブグループ解析、pT3N0患者の前向き評価、および分子サブタイプによって層別化し現代の全身療法の標準を用いた試験が含まれ、誰が局所領域放射線療法から最も恩恵を受けるかを特定する必要がある。
資金提供と試験登録
SUPREMOは英国医学研究会議（MRC）などから資金提供を受けた。試験登録：SUPREMO ISRCTN臨床研究登録番号 61145589。
参考文献
1. Kunkler IH, Russell NS, Anderson N, et al.; SUPREMO試驗調查員. 乳房切除術後10年生存率的胸部放療. N Engl J Med. 2025 Nov 6;393(18):1771-1783. doi:10.1056/NEJMoa2412225 IF: 78.5 Q1 . PMID: 41191939 IF: 78.5 Q1 .
2. Kulkarni SE, Patel SA, Jiang C, et al. 中危乳腺癌患者0-3個陽性腋淋巴結的乳房切除術後放療：使用真實世界數據模擬SUPREMO試驗. Clin Breast Cancer. 2025 Jul;25(5):e655-e665.e4. doi:10.1016/j.clbc.2025.03.007 IF: 2.5 Q3 . PMID: 40187907 IF: 2.5 Q3 .
3. Jimenez RB, Abdou Y, Anderson P, et al. 乳房切除術後放療：ASTRO/ASCO/SSO臨床實踐指南. Pract Radiat Oncol. 2025 Nov-Dec;15(6):549-571. doi:10.1016/j.prro.2025.05.001 IF: 3.5 Q1 . PMID: 40956255 IF: 3.5 Q1 .
4. 早期乳腺癌試驗合作組（EBCTCG）. 乳房切除術和腋窩手術後放療對10年復發和20年乳腺癌死亡率的影響：22項隨機試驗的個體患者數據Meta分析. Lancet. 2014;383:2127-2135.
