ハイライト
– 新規補助プラチナ化学療法とPD-1/PD-L1阻害薬の併用により、29例の切除可能なSMARCA4変異を有するNSCLCのうち、51.7%で病理学的な完全奏効（pCR）が得られました。この効果は扁平上皮組織型に集中しており、扁平上皮細胞癌ではpCR率が83.3%、腺癌では28.6%でした（p=0.045）。
– SMARCA4変異を有する肺腺癌は免疫表型が異なり、免疫デシート型の症例は免疫リッチ型の症例よりも著しく生存期間が短かったです。
– 進行性疾患では、SMARCA4変異は高い腫瘍突然変異負荷（TMB）を示すものの、全体として中央値の生存期間（OS）は短いです。SMARCA4（およびしばしばKRAS）との共発生のSTK11および/またはKEAP1は、化学免疫療法後の進行無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が大幅に短くなることが関連しています。
背景
SMARCA4はSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体の触媒サブユニットBRG1を符号化します。機能喪失型のSMARCA4変異は非小細胞肺がん（NSCLC）の一部に見られ、攻撃的な生物学的特性、喫煙との関連、そして不良な予後と関連しています。免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用は、切除可能および進行性NSCLCの予後を改善することが広く示されていますが、SMARCA4変異を有する腫瘍が同様の利益を得るかどうか、または組織型や共変異のコンテキストによって予後が異なるかどうかは明らかではありませんでした。
研究デザインと方法
本稿では、SMARCA4変異と新規補助および進行疾患の免疫化学療法の予後の相互作用を探る2つの最近の後ろ向き分析を統合しています。
研究1（Peng et al., J Thorac Oncol, 2025）：広東省人民病院での単施設後ろ向きシリーズで、切除可能なSMARCA4変異を有する29人の患者が新規補助免疫化学療法を受けました。臨床的特徴は次世代シークエンシング（NGS）と相関させました。著者らは、SMARCA4ステータスに基づいてThe Cancer Genome Atlas（TCGA）肺腺癌コホート（全エキソームシークエンシング）を解析し、変異コホートの腫瘍免疫微小環境を分類するためにBostonGene分子機能プロファイルを使用しました。
研究2（Dong et al., Transl Lung Cancer Res, 2025）：cBioPortalを基にした分析で、2,098例のIIIB-IV期NSCLC（EGFR、ALK、ROS1、RETの典型的ドライバー変異を除く）を対象に、SMARCA4変異の頻度と臨床的影響を検討しました。特に、化学免疫療法の予後に及ぼすSTK11/KEAP1共変異の影響を評価しました。TMB、PD-L1発現、第1線治療の無増悪生存期間（mPFS1）、全生存期間（mOS）との関連を多変量モデルで評価しました。
両研究における主要エンドポイントには、客観的奏効率（ORR）、新規補助症例の病理学的な完全奏効（pCR）、無イベント生存期間（EFS）または無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）が含まれます。免疫分類（免疫デシート vs 免疫リッチ）と経路解析を用いて生物学的相関を探索しました。
主要な知見
新規補助シリーズ（Peng et al.）
新規補助免疫化学療法を受けた29人のSMARCA4変異を有する切除可能なNSCLC患者のうち、全体の客観的奏効率は70.4%、pCR率は51.7%でした。重要なサブグループの知見には以下の通りです：
- 組織型が重要：pCRは病理によって異なり、扁平上皮細胞癌（SCC）では83.3%、腺癌では28.6%でした（p = 0.045）。
- 再発と生存：中央値17ヶ月のフォローアップ後、7人が再発しました。非がん死1例が報告されました。腺癌サブグループでは早期進行の傾向（42.8%）があり、中央値EFSは約13ヶ月でしたが、一部の腺癌患者では持続的な病勢制御が達成されました。
- 共変異によるリスク：KRASとKEAP1/STK11の共変異を有する患者はこのコホートで一様に再発し、特に高リスクのフィーノタイプを示唆しています。
TCGA LUAD解析は臨床観察と一致していました。SMARCA4変異を有する腺癌は、生存期間が短く（中央値34.8 vs 50.9ヶ月、p = 0.033）、先天性免疫の低下とmTOR、MYCシグナル経路の活性化に一致する転写特性を示しました。
免疫微小環境分類（BostonGene）は、SMARCA4変異を有する腫瘍内で異質性が存在することを示しました。免疫デシート型と免疫リッチ型の両方が存在していました。免疫細胞浸潤が欠如している患者は、免疫リッチ型の症例よりも有意に生存期間が短かったです（28.8 vs 49.9ヶ月、p = 0.043）。
進行疾患 cBioPortal 解析（Dong et al.）
2,098例の進行性NSCLCのうち、162例（7.7%）がSMARCA4変異を有していました。主な観察結果は以下の通りです：
- 臨床的特性：SMARCA4変異を有する患者は高齢者、現在または元喫煙者、副腎転移の可能性が高い傾向がありました。
- ゲノム的特性と予後：SMARCA4変異を有する腫瘍はTMBが高かった（P<0.001）ものの、中央値のOSは短かったです（10.6 vs 17.5ヶ月、P<0.001）。SMARCA4クラスI変異はクラスII変異よりもmOSとmPFSが短かったです。
- 免疫療法の追加による影響：SMARCA4変異を有する患者では、第1線の化学免疫療法が単独の化学療法と比較して中央値のPFS1を延長しました（5.6 vs 3.9ヶ月、P=0.01）が、コホートレベルではmOSの改善はありませんでした（10.8 vs 9.5ヶ月、P=0.91）。
- 利益の予測因子：PD-L1陽性は化学免疫療法を受けている患者のmPFS1（8.3 vs 5.1ヶ月、P=0.02）とmOS（18.9 vs 9.3ヶ月、P=0.03）の延長を予測しました。TMBはこのサブグループでの利益の分離には役立ちませんでした。
- STK11/KEAP1共変異：SMARCA4とSTK11および/またはKEAP1の共変異はTMBやPD-L1とは関連していませんでしたが、化学免疫療法からの利益を著しく低下させることが示されました。mPFS1は4.5 vs 13.3ヶ月（P<0.001）、mOSは8.7 vs 20.1ヶ月（P=0.005）でした。SMARCA4変異を有する患者のうち、STK11/KEAP1共変異がない患者は免疫療法から有意なmPFS1の利益を得ましたが、STK11/KEAP1共変異がある場合、この利益は減少または消失しました。
解釈とメカニズム的考慮事項
これらの解析は集めて、SMARCA4変異を有するNSCLCが単一の臨床的実体ではなく、組織型と共変異のコンテキストによって定義されるスペクトラムであることを示しています。いくつかのメカニズム的および翻訳的なポイントは以下の通りです：
- SMARCA4の欠損はゲノム不安定性とTMBを増加させ、免疫原性を促進する可能性がありますが、この効果は共変異によって積極的に免疫微小環境を形成するサブセットで打ち消されます。
- STK11（LKB1）の欠損は、以前の研究で免疫冷たい微小環境、STINGシグナル伝達の障害、T細胞浸潤の低下と関連しています。KEAP1の不活性化はNRF2と代謝プログラムを活性化し、免疫監視をさらに鈍化させる可能性があります。これらの変異がSMARCA4と共に存在すると、免疫デシート型のフィーノタイプが確立され、免疫チェックポイント阻害薬への反応が不良になる可能性があります。
- 新規補助設定での組織型依存性の反応（扁平上皮細胞癌での強力なpCR）は、SMARCA4の欠損自体による直接的な効果というより、基本的な免疫原性、腫瘍間質のコンテキスト、または扁平上皮細胞癌と腺癌の共変異パターンの違いを反映している可能性があります。
- SMARCA4変異を有する腺癌で識別された経路の活性化（mTOR、MYC）は、免疫療法の抵抗性を克服するための代替治療の脆弱性を示唆しており、免疫療法と組み合わせて検討することができます。
専門家のコメントと制限事項
これらの後ろ向きの仮説生成データセットは重要な臨床的シグナルを提供していますが、即時実践への翻訳を制限する制限事項もあります：
- サンプルサイズと選択バイアス：新規補助シリーズでは単施設から29人の患者のみが含まれており、手術と施設の慣行による患者選択が結果に影響を与える可能性があります。
- 後ろ向き設計：両研究は後ろ向きかつ観察的なものです。適応の混雑変数と不完全な臨床注釈（例えば、前治療、併存症、PD-L1アッセイの調和）は治療効果の推定に影響を与えます。
- テストと変異分類の異質性：SMARCA4変異は、移碼変異、ミスセンス変異、構造的変異を含み、すべての変異が同等の機能的損失を引き起こすわけではありません。研究は部分的にこれを解決しています（クラスI vs クラスII）が、より標準化された機能的注釈が必要です。
- バイオマーカーの相互作用：PD-L1とTMBの情報は変動的であり、SMARCA4変異を有する疾患における予測役割について堅固な結論を導き出すのに不十分なPD-L1データが存在します。
- メカニズム的推論：転写プロファイルと経路活性化の知見は相関的なものです。免疫排除のメカニズムを確認するためには、単細胞と空間プロファイリングを用いた前向きな組織ベースの研究が必要です。
ただし、STK11/KEAP1共変異が化学免疫療法の予後に影響を与えるサブグループを特定する再現可能なシグナルは、これらの変異—特にKRAS変異のある腫瘍—が免疫抵抗性と関連しているという以前の文献と一致しています。これらのデータは、治療選択前にSMARCA4、KRAS、STK11、KEAP1変異を特定する包括的なNGSパネルの使用を支持しています。
臨床的意義と推奨事項
実践する医師や多職種チームにとって最も実践的な取り組みは以下の通りです：
- 切除可能および進行性NSCLCでは、SMARCA4と共発生する変異（KRAS、STK11、KEAP1）を検出する包括的なゲノムプロファイリング（NGS）を行い、予後と免疫療法への反応性を予測します。
- 新規補助免疫化学療法は、SMARCA4変異を有する扁平上皮細胞癌で非常に効果的であり、高いpCR率を達成できます。この戦略の有用性は前向きに確認されるまで、SMARCA4欠損を有する候補の扁平上皮細胞癌患者が特に恩恵を受ける可能性があります。
- 非扁平上皮細胞癌のSMARCA4変異を有する症例では、共変異のコンテキストを評価します。KRASとSTK11/KEAP1の共変異は、標準の化学免疫療法で利益が限られている高リスク、免疫冷たい群を示します。これらの患者は、新しい組み合わせ（例えば、腫瘍微小環境を調整する薬剤、標的代謝アプローチ、またはmTOR/MYCシグナル伝達を対象とする組み合わせ）を試験する臨床試験への優先的な登録が必要です。
- 利用可能な場合は、免疫プロファイリング（PD-L1、転写プロファイルによる免疫シグネチャー、空間免疫フェノタイピング）を追加で考慮し、免疫療法の利益を精緻に予測します。
今後の研究ステップ
SMARCA4ステータスと共変異パターンによる層別化を行った前向き試験が必要です。優先的な問いには以下の通りです：
- 免疫冷たいSMARCA4変異を有する腫瘍は、合理的な組み合わせ（STINGアゴニスト、エピジェネティックモジュレーター、代謝経路阻害薬、またはNRF2/KEAP1軸介入）を使用して免疫療法への再感受性が得られるでしょうか？
- SMARCA4変異のクラス間で、補助/新規補助の利益に違いがあるでしょうか？これにより治療強度をガイドできます。
- SMARCA4変異を有するNSCLCの免疫排除と抵抗性を予測する最適な転写プロファイルまたは空間バイオマーカーは何ですか？
結論
SMARCA4変異を有するNSCLCは、臨床的にも生物学的にも多様です。現在の後ろ向き証拠は、扁平上皮細胞癌のSMARCA4変異を有する腫瘍が新規補助免疫化学療法に対して著しく感受性である一方、非扁平上皮細胞癌—特にKRASとSTK11および/またはKEAP1の共変異を有するもの—は免疫冷たい高リスクサブセットであり、標準の化学免疫療法からの利益が限定的であることを示しています。これらの知見は、治療選択をガイドするためのルーチンの包括的なゲノムプロファイリングと、免疫抵抗性を克服するための前向き試験の優先的な実施を支持しています。
資金提供とclinicaltrials.gov
資金提供と試験登録：個々の研究の資金提供と臨床試験識別子は、原著論文（Peng et al., J Thorac Oncol 2025；Dong et al., Transl Lung Cancer Res 2025）に報告されています。詳細な謝辞と試験情報については、これらの報告を参照してください。本合成では追加の資金提供声明はありません。
参考文献
1. Peng LS, Cui Q, Zhang C, et al. Neoadjuvant Immunochemotherapy in Resectable NSCLC With SMARCA4 Alterations. J Thorac Oncol. 2025 Oct 27. doi:10.1016/j.jtho.2025.10.013. PMID: 41161592.
2. Dong Z, Zuo R, Guo Y, et al. STK11/KEAP1 co-mutations in SMARCA4-mutant advanced non-small cell lung cancer: genetic characteristics and impact on immunotherapy efficacy. Transl Lung Cancer Res. 2025 Aug 31;14(8):3024-3041. doi:10.21037/tlcr-2025-305. PMID: 40948837; PMCID: PMC12432681.
3. The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. (TCGA LUAD) — 詳細なデータセットは二次解析で使用された元のTCGA出版物を参照してください。
注意：本記事は既存の研究結果を統合・解釈しています。医師は完全な方法論的詳細と施設の治療プロトコルのために原著論文を参照することをお勧めします。
