ハイライト
• SMART-Cメタ解析（8つの大規模ランダム化試験、58,816人の参加者）では、SGLT2阻害薬が糖尿病がある人やない人において、腎疾患の進行、急性腎障害（AKI）、全原因による入院、死亡を減少させることが示されました。
• 糖尿病の有無と尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）層別での相対的利益は概ね一貫しており、基準値のUACRが200 mg/g以上である場合、基準値のイベント率が高いため、絶対的な腎疾患の利益が大きくなります。
• 非心不全群やeGFRが60 mL/min/1.73 m2未満の参加者に焦点を当ててもネット利益が維持され、臨床実践における広範な適用が支持されました。
背景
慢性腎臓病（CKD）は、世界的な重要な公衆衛生問題であり、疾患、全原因による入院、心血管疾患、早期死亡を引き起こします。アルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比、UACRで測定）はリスクを分類し、治療決定を導きます：UACRが高いほど、腎疾患の進行と心血管イベントのリスクが大幅に高まります。ナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬は血糖低下剤として開発されましたが、複数のランダム化試験で腎疾患と心血管保護作用が示されています。臨床ガイドラインではCKDに対するSGLT2阻害薬の使用が推奨されるようになっていますが、糖尿病の有無とアルブミン尿の程度により、推奨の強さと適用範囲が異なり、各サブグループにおける絶対的な利益について医師が不確かな状況となっています。
研究デザインと方法（SMART-Cメタ解析）
Staplinら（SMART-Cコンソーシアム）による解析では、腎疾患を持つ人々を対象とした8つのランダム化試験の個々の試験結果をプールし、SGLT2阻害薬とプラセボを比較しました。試験には腎疾患のラベル表示を持つ主要なSGLT2阻害薬試験が含まれています。プールされた集団は58,816人の参加者（平均年齢64歳、女性35%）で構成され、うち48,946人が糖尿病、9,870人が糖尿病ではありませんでした。
主な方法：糖尿病の有無と基準値のUACR（<200 mg/g vs ≥200 mg/g）により層別化された逆変量加重メタ解析を使用して、プールされた相対効果（ハザード比）を推定しました。絶対効果は、観察されたプラセボイベント率にプールされた相対リスクを適用して、1000患者年あたりのイベント数と各サブグループの絶対リスク差を推定しました。基準値のUACRによる異質性は、糖尿病層内で評価されました。
主要な知見
全体の集団とサブグループ
プールされた集団全体において、SGLT2阻害薬の割り付けはいくつかの臨床上重要なアウトカムに対して一貫した相対リスク低下をもたらしました。結果は、糖尿病がある人とない人のサブグループで別々に報告されます（利用可能な場合）。絶対率は1000患者年あたりのイベント数（プラセボ vs SGLT2阻害薬）で提示され、プールされたハザード比（HR）と95%信頼区間（CI）が示されます。
腎疾患の進行
糖尿病がある場合：1000患者年あたり48件 vs 33件（プラセボ vs SGLT2阻害薬）；HR 0.65 (95% CI, 0.60–0.70)。
糖尿病がない場合：1000患者年あたり46件 vs 32件；HR 0.74 (95% CI, 0.63–0.85)。
解釈：両グループで相対リスク低下は有意義で、臨床上重要な結果をもたらしました。糖尿病がある群の方がやや大きな相対リスク低下が示唆されますが、差は小さく、信頼区間は重複しています。重要なのは、基準値のUACRが200 mg/g以上の参加者がより高い絶対イベント率を示し、同様の相対リスク低下が適用されることで、高UACRサブグループでの絶対的なイベント低下が大きくなることです。
急性腎障害（AKI）
糖尿病がある場合：1000患者年あたり18件 vs 14件；HR 0.77 (95% CI, 0.69–0.87)。
糖尿病がない場合：1000患者年あたり18件 vs 13件；HR 0.72 (95% CI, 0.56–0.92)。
解釈：SGLT2阻害薬は糖尿病の有無に関わらず、調査者が定義したAKIの頻度が低くなることが示されました。これは、以前の心配事である血行動態効果が一部の患者で腎機能障害を引き起こす可能性があるという懸念を打ち消す重要な安全性の知見です。
全原因による入院
糖尿病がある場合：1000患者年あたり231件 vs 202件；HR 0.90 (95% CI, 0.87–0.92)。
糖尿病がない場合：1000患者年あたり237件 vs 203件；HR 0.89 (95% CI, 0.83–0.95)。
解釈：糖尿病の有無に関わらず入院の減少が観察され、特に基準値の腎イベント率が低いが入院率が依然として高い低UACR群での絶対的な入院予防数が顕著でした。
全原因による死亡
糖尿病がある場合：1000患者年あたり47件 vs 42件；HR 0.86 (95% CI, 0.80–0.91)。
糖尿病がない場合：1000患者年あたり48件 vs 42件；HR 0.91 (95% CI, 0.78–1.05)。
解釈：糖尿病がある群では死亡率の低下が明確で統計的に堅固でした。糖尿病がない群では点推定値が利益を示唆していますが、信頼区間が1をまたいでおり、イベント数が少なく、そのサブグループでの検出力が低いことを反映しています。全体的なパターンは、調査された集団全体での死亡率の利益を支持しています。
アルブミン尿（UACR）による効果の修正
相対的な治療効果（HR）は、糖尿病層内で基準値のUACR（<200 mg/g vs ≥200 mg/g）により層別化された際に概ね一貫していました。基準値のUACRが200 mg/g以上の場合は基準値のイベント率が高いため、同じ相対リスク低下が絶対的なリスク低下に大きく寄与します—つまり、アルブミン尿が高い場合、1000患者年あたりの腎イベント予防数が大きくなります。入院や死亡などの非腎疾患アウトカムでも、UACRが200 mg/g未満の参加者でも有意義な絶対的な利益が観察されました。
感度分析と特殊集団
著者らは、解析が心不全のない参加者に制限され、基準値の推定糸球体濾過率（eGFR）が60 mL/min/1.73 m2未満の参加者に制限された場合でもネットの絶対的な利益が持続することを報告しています。これらの知見は、CKDの重症度範囲や臨床的心不全のない患者への適用を支持しています。
安全性のシグナル
メタ解析ではAKIの増加は見られず、むしろ減少が示されました。以前のランダム化試験では、生殖器真菌感染のリスク増加と、ある試験ではインスリン欠乏症患者での糖尿病ケトアシドーシスの小規模な増加が報告されていますが、これらの副作用は重要ですが、プールされた腎疾患中心の解析の焦点ではありませんでした。医師は、これらの既知の、主に管理可能な副作用について患者に助言し、適切にモニタリングを続けるべきです。
専門家のコメントと解釈
臨床的意義：SMART-Cのプール解析は、SGLT2阻害薬が糖尿病がある人やない人、アルブミン尿レベルのスペクトラム全体において腎疾患、心血管疾患、生存の利益を提供することの証拠を強化します。中心的な翻訳ポイントは、相対リスク低下が広範に一貫していることですが、絶対的な利益は基準値リスク—主にアルブミン尿とeGFR—によって異なるため、絶対的な利益に基づく治療決定は、高いUACRを持つ患者を優先することを支持しますが、低いUACRでも入院や死亡に対する重要な利益が残ります。
ガイドラインへの影響：KDIGOおよび他の学会は、特に糖尿病が存在する場合、CKDとアルブミン尿を持つ患者に対するSGLT2阻害薬の使用を推奨する方向に動いています。SMART-Cは、糖尿病を超えた使用を支持し、DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYで非糖尿病CKD集団が含まれていることを反映し、より広範な臨床適用を認定しています。
メカニズム的考慮：利益は、糸球体内圧の低下、近位尿細管の負荷と炎症の軽減、心腎相互作用の改善、心不全悪化の軽減、代謝と利尿作用の改善など、複数のメカニズムによってもたらされる可能性があります。これらの多面的な効果は、糖尿病の有無に関わらず一貫した利益を説明する合理的な理由です。
制限と一般化可能性：プールされた解析は、基礎となる試験の選択基準により制約されており、臨床試験に登録された患者が選ばれ、特定の人種/民族の少数派（例えば、女性や特定の人種/民族）がしばしば不足していました。一部のサブグループ解析（特に非糖尿病死亡率）の検出力は制限されていました。試験間でのイベント定義、追跡期間、背景療法の異質性は、プールされた推定値に影響を与える可能性がありますが、逆変量法と感度チェックが使用されてバイアスを軽減するために用いられました。
医師向けの実践的な推奨事項
• ラベル表示に適合するCKDを持つ患者に対してSGLT2阻害薬療法を検討し、絶対的な腎リスクと利益が大きい高いUACRを持つ患者を優先してください。
• 腎疾患の進行の減少、入院の減少、死亡率の低下などの予想される利益と、生殖器感染、まれなケトアシドーシスなどの既知のリスクについて説明し、必要に応じて体液状態、腎機能の開始後のモニタリング、代謝状態のルーチンモニタリングを実施してください。
• SGLT2阻害薬はランダム化設定でAKIリスクを低下させることを認識してください。ただし、合併症や体液不足時の個々のモニタリングは慎重に行うべきです。
結論
8つのランダム化試験から58,816人の参加者を対象とした大規模なプール解析では、SGLT2阻害薬が糖尿病がある人やない人において、腎疾患の進行、急性腎障害（AKI）、全原因による入院、死亡を減少させました。アルブミン尿のレベルに関わらず相対効果は一貫しており、基準値のUACRが200 mg/g以上の場合は基準値のイベント率が高いため、絶対的な腎疾患の利益が大きくなりました。これらの結果は、CKDにおけるSGLT2阻害薬の広範な使用を支持する現在のガイドラインの方向性を補強し、共有意思決定を支援する絶対的な利益と相対的な利益の定量的な推定を医師に提供します。
資金提供とclinicaltrials.gov
SMART-Cメタ解析と構成試験は、原稿で報告されている資金提供を受けました。資金源は試験によって異なり、政府、学術機関、産業界からのスポンサーが含まれています。主要な試験識別子には、CREDENCE (NCT02065791)、DAPA-CKD (NCT03036150)、EMPA-KIDNEY (NCT03594110) が含まれます。医師は、詳細なスポンサー開示のために元の試験報告書を参照する必要があります。
選択的な参考文献
1. Staplin N, Roddick AJ, Neuen BL, et al.; SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium (SMART-C). Effects of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors by Diabetes Status and Level of Albuminuria: A Meta-Analysis. JAMA. 2025 Nov 7. doi:10.1001/jama.2025.20835.
2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295–2306. doi:10.1056/NEJMoa1811744.
3. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436–1446. doi:10.1056/NEJMoa2024816.
4. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, et al.; EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022;388(7):690–702. doi:10.1056/NEJMoa2205233.
5. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(4S):S1–S127.
