ハイライト
生存期間の利益
一次治療としてのセルプリリマブと化学療法の併用により、単独の化学療法と比較して中央値無増悪生存期間（PFS）がほぼ倍増しました（11.0ヶ月 対 5.6ヶ月；ハザード比 0.55）。
4剤併用の疑問
セルプリリマブと化学療法の組み合わせ（グループA）にベバシズマブのバイオシミラーHLX04を追加した場合、中央値PFSは12.6ヶ月となりましたが、3剤併用（グループB）と比較して統計学的に優越ではありませんでした（ハザード比 0.86；p=0.25）。
安全性と耐容性
グレード3以上の治療関連有害事象は、4剤併用群で71％、3剤併用群で66％に認められ、管理可能であるものの重要な毒性プロファイルを示しています。
背景と臨床的根拠
非小細胞肺がん（NSCLC）は、世界中でがんによる死亡の主な原因であり続けています。EGFRやALKなどの標的変異を有さない非扁平上皮組織型の患者に対する標準的な治療は、免疫チェックポイント阻害薬とプラチナ製剤をベースとする化学療法の併用に移行しています。しかし、医師たちは、血管内皮成長因子（VEGF）経路を阻害することで、プログラムされた細胞死タンパク質-1（PD-1）ブロックとの相乗効果をもたらし、さらなる治療効果の改善を図ることができるかどうかを引き続き探求しています。
ASTRUM-002試験は、この臨床的不確実性に対処するために設計され、新規抗PD-1抗体であるセルプリリマブを化学療法と併用し、ベバシズマブのバイオシミラーHLX04の有無を評価することを目的としていました。本試験は、4剤併用アプローチが3剤併用の免疫療法-化学療法レジメンの効果を上回ることができるかどうかを検討しました。
研究デザインと方法論
ASTRUM-002は、中国の72施設で実施された無作為化、二重盲検、多施設共同、第3相試験でした。局所進行または転移性の非扁平上皮NSCLCで、既往の全身療法を受けておらず、EGFR/ALK/ROS1再配置を有しない636人の患者が対象となりました。
患者は1:1:1の比率で3つの異なる治療群に無作為に割り付けられました：
グループA（4剤併用）
セルプリリマブ（4.5 mg/kg）＋HLX04（15 mg/kg）＋化学療法（ペメトレキセドとカルボプラチン）。
グループB（3剤併用）
セルプリリマブ＋化学療法＋HLX04のプラシーボ。
グループC（コントロール）
化学療法＋セルプリリマブとHLX04のプラシーボ。
主要評価項目は、RECISTバージョン1.1に基づく無偏倚な独立中心評価（BICR）によって評価された無増悪生存期間（PFS）でした。層別化要因には、PD-L1発現レベル、喫煙歴、脳転移の有無が含まれました。
主要な知見：効果と生存アウトカム
本研究は主要評価項目に達し、免疫療法を含むレジメンが単独の化学療法よりも明確に優れていることを示しました。
セルプリリマブ3剤併用の優越性
全例解析対象群において、セルプリリマブと化学療法（グループB）を投与された患者の中央値PFSは11.0ヶ月（95%信頼区間 8.4-12.7）、化学療法のみ群（グループC）では5.6ヶ月（95%信頼区間 4.8-6.8）であり、疾患進行または死亡のリスクが45%減少しました（ハザード比 [HR] 0.55；95%信頼区間 0.43-0.69；p < 0.0001）。
HLX04の追加の影響
興味深いことに、ベバシズマブのバイオシミラー（グループA）を追加した場合、中央値PFSが数値的に12.6ヶ月（95%信頼区間 8.7-14.0）に増加しました。しかし、セルプリリマブと化学療法の3剤併用（グループB）と直接比較すると、ハザード比は0.86（95%信頼区間 0.67-1.11）、p値は0.25であり、統計学的に有意な効果は認められませんでした。したがって、本研究は4剤併用療法が3剤併用療法に比べて統計学的に有意な利点があるとは結論付けられませんでした。
安全性と有害事象
安全性プロファイルは個々の薬剤の既知の毒性と一致していました。治療関連の重大な有害事象（SAE）は、グループAで39%、グループBで37%、グループCで24%の患者に認められました。
グレード3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、グループAで71%、グループBで66%、グループCで57%に報告されており、最も多い高グレードの毒性は血液抑制（好中球減少症、貧血）と免疫関連の反応でした。特に、治療関連の有害事象により死亡した患者は、4剤併用群で5%、3剤併用群で2%、化学療法群で3%でした。
専門家の解説：データの解釈
ASTRUM-002の結果は、セルプリリマブが非扁平上皮NSCLCの強力な一次治療選択肢であることを確固たるものにしました。化学療法のみと比較したPFSの有意な利益は、KEYNOTE-189などの他の主要なPD-1/PD-L1試験の結果と一致しています。
しかし、4剤併用レジメン（グループA）の統計学的有意性の欠如は、患者選択と生物学的冗長性に関する重要な疑問を提起します。IMpower150などの以前の試験では、アテゾリズマブと化学療法にベバシズマブを追加することで利益が示唆されていましたが、その利益は肝転移やEGFR変異を有する特定のサブグループで最も顕著でした。ASTRUM-002では、広範な非扁平上皮集団がVEGF阻害から十分な追加利益を得ることができず、統計的閾値を克服できなかったか、あるいはセルプリリマブ単独の効力が未選択の集団で治療的プラトーに達していた可能性があります。
医師は、PFSのわずかな数値的な増加（1.6ヶ月）と高グレードの毒性のリスク増加、そして4剤併用療法の追加コストを天秤にかけなければなりません。多くの患者にとって、セルプリリマブと化学療法の3剤併用が最も有利なベネフィット・リスク比を提供しています。
結論
ASTRUM-002試験は、セルプリリマブと化学療法の併用が進行性非扁平上皮NSCLC患者の無増悪生存期間に堅牢かつ臨床的に意味のある改善をもたらすことを成功裏に示しました。ベバシズマブのバイオシミラーHLX04を追加しても、免疫療法と化学療法の3剤併用に比べて統計学的な優越性は満たされませんでしたが、セルプリリマブは検証され、効果的な一次治療選択肢として浮上しました。今後の研究は、4剤併用アプローチが真に利益をもたらす患者のサブセットを予測するバイオマーカーの同定に焦点を当てるべきです。
資金提供と試験登録
本研究は上海Henlius Biotechによって資金提供されました。ClinicalTrials.gov 識別子: NCT03952403。
参考文献
Wang L, Hao X, Hao Y, et al. First-line serplulimab plus chemotherapy with or without HLX04 versus chemotherapy in locally advanced or metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (ASTRUM-002): a randomised, double-blind, multicentre phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2026 Feb;14(2):117-128. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00263-2. Epub 2025 Dec 4. PMID: 41354044.
