序論
敗血症は、感染に対する不適切なホスト応答によって引き起こされる生命を脅かす臓器機能障害を特徴とする集中治療医療における大きな課題です。そのさまざまな合併症の中で、敗血症誘発性心筋症（SICM）は死亡への主要な貢献者となっています。SICMの臨床的重要性にもかかわらず、その管理は主に支持的なものにとどまっています。これは、その基礎となる分子および細胞動態が完全には理解されていないためです。従来の研究では、心臓は均一な筋肉ポンプとして見られてきましたが、最近の単一細胞技術の進歩により、細胞の多様性がより複雑な風景として明らかになっています。
敗血症誘発性心筋症の課題
SICMは、収縮機能障害と拡張機能障害を含む急性の心室機能障害を特徴とし、患者が初期の炎症の嵐を生き延びれば可逆的であることが多いです。しかし、SICMの存在は死亡リスクを大幅に増加させます。歴史的には、そのメカニズムとしてミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、カルシウム取り扱い障害などが挙げられてきました。しかし、これらの経路を標的とした治療法は、臨床試験で限られた成功しか見られていません。重要な制約の1つは、個々の心筋細胞が敗血症の全身炎症環境にどのように反応するかについての高解像度データの欠如でした。
研究デザインと方法論
2025年に『European Heart Journal』に掲載されたYangらの画期的な研究では、単一核RNAシーケンス（snRNA-seq）を使用して、心臓の単一細胞レベルでの転写動態をマッピングすることで、この知識のギャップを埋めました。研究者は、人間の敗血症を模倣するために、盲腸結紮穿刺（CLP）マウスモデルを使用しました。彼らの調査は、以下の様々なモデルを対象としました。
実験モデル
1. 体外：新生ラット心室筋細胞、ヒト胚性幹細胞由来心筋細胞、成年ラットおよびヒト心室筋細胞。
2. 生体内：CLP誘発性敗血症とリポ多糖（LPS）誘発性心筋損傷モデル（マウス）。
3. ヒューマン検証：ヒト心臓組織の分析により、臨床設定での知見の妥当性を確認。
主要な知見：心筋細胞サブタイプの発見
snRNA-seq分析の結果、心筋細胞は均一なものではないことが明らかになりました。健康な心臓では、心筋細胞は主に以下の3つの異なるサブタイプに分類されます。
1. 収縮性心筋細胞：心臓の機械的な働きを担う主要なタイプ。
2. 損傷反応性心筋細胞：ストレス時に出現または拡大する特殊なサブタイプ。
3. 遷移性心筋細胞：上記2つの状態の間の中間状態にある細胞。
形質転換
敗血症の初期段階では、収縮性心筋細胞が損傷反応性サブタイプに劇的に変換されることが観察されました。この変換は心筋収縮力と全体的心機能の測定可能な低下につながりましたが、保護的な役割を果たしているように見えました。この損傷反応性状態に移行することで、細胞は活性酸素種（ROS）の生成を抑制し、急性の細胞損傷を軽減することができました。これは、敗血症での初期的心不全が適応的な（ただし臨床上危険な）生存メカニズムであることを示唆しています——「心筋休眠」に似ています。
ERRγの役割：分子スイッチとして
詳細な転写動態マッピングにより、研究者はエストロゲン関連レセプターγ（ERRγ）がこのサブタイプ変換の中心的な調節因子であることを特定しました。ERRγは、心臓などの高エネルギー組織における酸化代謝とミトコンドリア機能を調節する役割を持つ核受容体です。
研究では、敗血症が収縮性心筋細胞内のERRγ発現を著しく低下させることを示しました。このERRγの喪失が損傷反応性形質への遷移を引き起こす要因であり、逆にERRγレベルを維持または回復させると、この変換を防ぐことができることがわかりました。ただし、その介入のタイミングが重要です。
ERRγアゴニストの治療的潜在性
この研究の最も有望な側面の1つは、ERRγアゴニストの治療応用です。CLPマウスモデルにおいて、感染の急性期後にERRγアゴニストを投与すると、損傷反応性心筋細胞が収縮性サブタイプへと「逆変換」することを促進しました。この変換により、以下のような効果が得られました。
– 心筋収縮力の改善。
– 心室機能の回復。
– 全般的な予後と生存率の向上。
この知見は、特に一次感染が解決した後も持続的な心弱さに苦しまなければならない敗血症の回復期に特に重要です。
臨床的意義とヒューマン検証
研究者は、ヒト心臓組織サンプルでこれらの知見を成功裏に検証し、敗血症による心筋細胞サブタイプ変換が保存されている生物学的プロセスであることを確認しました。これは、マウスモデルと臨床現実の間のギャップを埋め、ERRγを標的とした治療法が人間のSICMに対する有効な戦略となり得ることを示唆しています。
専門家のコメントとメカニズムの洞察
Yangらの研究は、敗血症に対する心筋細胞の反応の「二面性」を洗練された視点で提供しています。損傷反応性状態への遷移は、機能的な出力を犠牲にして細胞の構造的整合性を保護する進化的に保存されたメカニズムである可能性が高いです。しかし、現代の集中治療では他の臓器をサポートできるため、持続的な収縮機能の喪失が主要な脅威となります。
生物学的根拠
敗血症心臓で見られる代謝の変化を考えると、ERRγの関与は生物学的に妥当です。敗血症は、ミトコンドリアに「代謝昏睡」を引き起こすことが知られています。ERRγは、核由来のミトコンドリア遺伝子プログラムの主要な調節因子であるため、そのダウンレギュレーションはSICMで観察される代謝シャットダウンを説明します。炎症の脅威が去った後にこの受容体を再活性化するアゴニストを使用することで、心筋細胞の「代謝エンジン」を「再起動」することができます。
結論
本研究は、敗血症誘発性心筋症の理解におけるパラダイムシフトを代表しています。ERRγを心筋細胞のアイデンティティのゲートキーパーとして特定することで、一般的な「炎症」の説明から具体的な、薬物標的となる細胞遷移へとフィールドを前進させています。ERRγの活性化は、初期の細胞応答の保護的な性質を尊重しながら、回復期における機能的能力の回復への明確な経路を提供します。敗血症患者におけるERRγアゴニストの最適な投与時期を決定するための今後の臨床試験が必要であり、それが集中治療科における精密心臓学の新しい時代を切り開く可能性があります。
参考文献
1. Yang J, Wang Z, Lyu Y, et al. Oestrogen-related receptor γ in sepsis-induced cardiomyopathy: role of cardiomyocyte subtype conversion. Eur Heart J. 2025; doi:10.1093/eurheartj/ehaf980.
2. Al-Khafaji A, et al. Sepsis-induced myocardial dysfunction: from pathogenesis to treatment. Nat Rev Cardiol. 2020.
3. Giguère V. Transcriptional control of energy homeostasis by the estrogen-related receptors. Endocr Rev. 2008.
