はじめに
転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）は、前立腺がんの重要なステージであり、集中的な全身療法が必要です。アンドロゲン受容体軸標的（ARAT）薬剤—ダロルチアミド、アビラテロン、アパルチアミド、エンザルタミド—の登場と承認範囲の拡大により、従来のアンドロゲン除去療法（ADT）を超えた治療選択肢が大幅に進歩しました。また、ドセタキセルによる化学療法も組み込まれ、結果の改善を目指しています。しかし、mHSPCを有する高齢患者は、しばしば合併症や虚弱状態が増加しており、若年患者と同様にこれらの強化された二剤または三剤併用療法から同等の利益を得ているかどうかという重要な臨床的な問いが残っています。
研究背景
前立腺がんの発症率は高齢男性で高く、しばしば転移性ホルモン感受性疾患として現れます。複数のモダリティを組み合わせた治療強化は、全生存期間（OS）の改善を目指していますが、高齢患者は副作用や毒性によるスケジュールの乱れにさらされやすい可能性があります。無作為化比較試験（RCT）では、二剤併用療法（ADT + ARATまたはドセタキセル）と新規三剤併用療法（ADT + ARAT + ドセタキセル）の一般集団での効果が示されていますが、特に高齢患者（≥70または75歳）に焦点を当てた証拠は限られています。
研究デザイン
Zhouらは、mHSPCを有する高齢患者におけるADTとARAT薬剤および/またはドセタキセルの組み合わせを評価した11件のRCTを対象とした系統的レビューとネットワークメタアナリシスを行いました。対象基準には年齢の閾値（≥70または75歳）と全生存期間が主エンドポイントとして設定されました。試験間でのデータのプーリングとランダム効果モデルの使用により、治療レジメン間の間接的な比較が推定されました。分析の焦点は、OSハザード比（HR）とPスコアによるランキングで、この集団における最も効果的な治療法を特定することでした。
主要な知見
分析は以下の重要な洞察を提供しました：
1. ダロルチアミドベースの三剤併用療法（ダロルチアミド + ADT + ドセタキセル）は、ADT単独（HR 0.47; 95% CI: 0.28-0.77）およびADT + ドセタキセル二剤併用療法（HR 0.61; 95% CI: 0.40-0.93）と比較して、有意なOSベネフィットを示しました。この三剤併用療法はPスコア0.90で最高位となり、検討されたオプションの中で最優秀の効果を示しました。
2. 他の三剤併用療法であるアビラテロン + ADT + ドセタキセルは、OSの改善傾向を示しましたが、ADT単独（HR 0.61; 95% CI: 0.37-1.02）またはADT + ドセタキセル（HR 0.80; 95% CI: 0.52-1.24）との比較では統計学的有意差に達しませんでした。この組み合わせはPスコア0.67で2位となりました。
3. 二剤併用療法の中では、ダロルチアミド + ADT（Pスコア0.61）、アパルチアミド + ADT（0.60）、エンザルタミド + ADT（0.56）がADT + ドセタキセル（0.40）やアビラテロン + ADT（0.20）よりも高い順位となり、後者は変動的な結果を示しました。
4. データは、高齢男性において二剤および三剤併用療法にドセタキセルを組み込むことによる追加的なベネフィットを示唆しており、新しいARAT薬剤の登場にもかかわらず、化学療法が依然として関連していることを強調しています。
5. 効果の指標はダロルチアミドを含む三剤併用療法を支持していますが、高齢人口における毒性プロファイルの明確化の重要性を強調しています。これは、彼らが治療関連の有害事象に対してより脆弱である可能性があるためです。
専門家のコメント
この分析は、mHSPCを有する高齢患者を治療する医師にとって重要な方向性を提供します。ダロルチアミドは、他のARAT薬剤と比較して良好な安全性プロファイル—脳内への最小限の浸透とCYP450相互作用の制限—を持つため、三剤併用療法設定での優れた順位を説明する一部と考えられます。観察された統計学的に有意なOSベネフィットは、ドセタキセルとADTと共にその統合を支持しています。
ただし、アビラテロンベースの三剤併用療法における結論的なOSベネフィットの欠如は、エージェント選択、患者特性、試験デザインによるアウトカムの異質性を強調しています。アビラテロンに関連する肝機能障害、高血圧、ステロイド関連副作用は、高齢成人での慎重な使用を要します。
制限点には、ネットワークメタアナリシスに固有の間接比較と、試験間での年齢の閾値や合併症の評価の変動が含まれます。さらに、高齢患者特有の生活の質や治療耐容性に関するデータが不足しており、老年腫瘍学のエンドポイントに焦点を当てた専門的な研究の必要性が強調されています。
結論
転移性ホルモン感受性前立腺がんの高齢患者において、ダロルチアミド、ADT、ドセタキセルを組み合わせた三剤併用療法は、全生存期間を延長する最も有望なアプローチを代表しています。このレジメンが効果性で最高位を占めていますが、医師は腫瘍学的なベネフィットと潜在的な毒性リスクのバランスを取る必要があります。これには個々のフィットネスの評価と密接なモニタリングが求められます。今後の研究は、高齢者における安全性、耐容性、患者報告のアウトカムの前向き評価に焦点を当てるべきであり、治療戦略をさらに最適化する必要があります。このようなデータが利用されるまで、ダロルチアミドベースの三剤併用療法の導入は、この脆弱な集団の生存率を向上させる根拠に基づいた手段を提供します。
参考文献
Zhou S, Alerasool P, Kishi N, Tsao CK. Do Older Patients With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer Benefit From Triplet or Doublet Therapy? A Network Meta-Analysis. Clin Genitourin Cancer. 2025 Aug;23(4):102380. doi: 10.1016/j.clgc.2025.102380. Epub 2025 May 30. PMID: 40545421.
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