ハイライト
篩状陽性前立腺がんは、篩状陰性疾患と比較して15年間の転移リスクを著しく増加させます。放射線療法と新規補助ホルモン療法（ADT）の組み合わせは、篩状陽性患者の長期転移リスクを大幅に低減します。手術は転移を遅らせますが、これらの症例では積極的監視よりも有意な長期的な結果を改善しません。篩状陰性前立腺がん患者は、治療法に関わらず低転移発生率で良好な結果を示し、積極的監視の適格性を支持しています。
研究背景
前立腺がんは世界中の男性にとって最も一般的な悪性腫瘍の一つです。特に篩状構造—侵襲性篩状がんと管内がんを含む—は一貫して攻撃的な腫瘍行動と不良な臨床結果との関連が示されています。その予後的重要性にもかかわらず、篩状陽性前立腺がんの最適な管理戦略は未だ確定していません。これは、このサブタイプに関連する長期転移リスクを評価した無作為化臨床試験データが不足しているためです。
研究デザイン
PROTECT試験は1999年から2009年にかけて実施された画期的な第3相無作為化臨床試験で、局所進行前立腺がんの男性1,643人を登録しました。参加者は、積極的監視、根治的前立腺切除術（手術）、または放射線療法と新規補助ホルモン療法（ADT）の組み合わせのいずれかの管理戦略に無作為に割り付けられました。この二次解析では、中央病理学的評価のために利用可能な712人の男性の生検標本を後方的にレビューしました。診断生検スライドで侵襲性篩状がんおよび/または管内がんが確認された患者は篩状陽性と分類されました。主要エンドポイントは、15年以内に画像またはPSA値が100 ng/mLを超えることにより確認された骨、臓器、またはリンパ節への転移でした。意図治療解析とプロトコル解析の両方が実施され、年齢、PSA値、グレーソンスコア、治療割り当てなどの重要な変数を調整しました。
主な知見
分析された712人の男性（平均年齢62歳）のうち、93人（13.1%）が篩状陽性で、42人（5.9%）が追跡期間中に転移を発症しました。篩状形態の存在は、転移リスクの強力な独立した予測因子でした。具体的には、篩状陽性患者は篩状陰性患者と比較して、転移のハザード比（HR）が3.61（95% CI, 1.60-8.11; P = .003）でした。
治療法に関しては、新規補助ADTと組み合わされた放射線療法は、篩状陽性患者の転移リスクを大幅に低下させました（HR 0.35, 95% CI 0.16-0.78; P = .04）。これにより15年間の累積転移発生率は約8%となりました。手術は積極的監視と比較して転移を遅らせましたが、長期的な転移リスク低減については統計的有意性に達しませんでした（HR 0.52, 95% CI 0.25-1.08; P = .09）。15年間の累積発生率は、手術で約26%、積極的監視で約25%でした。篩状形態を持たない患者では、すべての治療法において転移率が低く、有意な差は示されませんでした。これは、積極的監視などの保守的な管理戦略を支持しています。
プロトコル解析はこれらの結果を確認し、篩状形態が転移リスクと治療反応の重要な分類子であるという考えを強化しました。
専門家のコメント
PROTECT試験の二次解析は、異なる組織病理学的特徴が前立腺がんの長期的な臨床結果にどのように影響するかについて、貴重な無作為化証拠を提供しています。篩状形態と転移との強い関連は、PSAやグレーソンスコアなどの伝統的なリスク要因を超えた臨床的重要性を強調しています。新規補助ADTと組み合わされた放射線療法が転移を大幅に低減することの有効性は、篩状陽性腫瘍を持つ男性にとって説得力のある治療選択肢を提供します。
ただし、手術は転移を遅らせましたが、積極的監視と比較して統計的有意な長期的利益をもたらさなかった可能性があります。これは、攻撃的な腫瘍クローンの手術による除去の限界や残留微小転移病変の存在を反映している可能性があります。この結果は、このサブグループにおける全身療法を含む併用または多モーダルアプローチのさらなる調査を呼びかけています。
篩状陰性患者の良好な転移プロファイルは、低リスク前立腺がんに対する積極的監視の現在の傾向を支持し、過剰治療と関連する合併症を最小限に抑えています。
この解析の制限点には、篩状状態の後方的な分類と、生検が利用可能な患者サブセットに固有の選択バイアスが含まれます。ただし、厳密な中央病理学的評価と長期的なフォローアップがその妥当性を強化しています。
結論
PROTECT試験の二次解析は、局所進行前立腺がんにおける篩状形態が長期転移リスクの堅牢な独立予測因子であることを確立しました。新規補助ADTと組み合わされた放射線療法は、篩状陽性患者のこのリスクを著しく軽減し、その治療計画において強く考慮されるべきであることを示唆しています。一方、篩状陰性患者は、治療法に関わらず優れた結果を示し、積極的監視プロトコルへの適合性を支持しています。これらの知見は、組織病理学的サブタイプをリスク分類と治療決定に組み込むことで、前立腺がんの個別化管理を向上させます。
資金提供と試験登録
元のPROTECT試験の資金提供と主催は、主要出版物に詳細に記載されています。この二次解析は、研究者によって実施され、追加の外部資金提供は記載されていません。試験はClinicalTrials.govにNCT02044172の識別子で登録されています。
参考文献
Sushentsev N, Warren AY, Colling R, Verrill C, Pazukhina E, Blyuss O, Seibert TM, Barrett T, Mills I, Bryant RJ, Donovan JL, Neal DE, Hamdy FC. 篩状陽性および篩状陰性前立腺がんの積極的監視、手術、および放射線療法：PROTECT無作為化臨床試験の二次解析. JAMA Oncol. 2025年10月16日:e254125. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4125. 出版前公開. PMID: 41100113; PMCID: PMC12532030.
Mottet N, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG 前立腺がんガイドライン. 2023年版. Eur Urol. 2023.
Epstein JI, Egevad L, Amin MB, et al. 2014年国際泌尿器科病理学会（ISUP）前立腺がんのグレーソングレーディングに関するコンセンサス会議. Am J Surg Pathol. 2016;40(2):244-252.
