ハイライト
- 極度の早産児（BPDのリスクが高い）に出生後14〜28日にヒドロコルチゾンを投与しても、学齢期の機能的障害を軽減しない。
- 機能的障害（主に運動遅延と運動能力低下）は、ヒドロコルチゾン治療に関わらず、約3分の2の極度の早産児で見られる。
- ヒドロコルチゾンの長期神経発達安全性は支持され、認知や学業成績の悪化は有意に増加していない。
- リスク分類と治療タイミングが重要であり、胎児年齢グループ間でのBPDの基線リスクによるヒドロコルチゾンの効果は変化しない。
背景
気管支肺発育不全症（BPD）は、特に30週未満で生まれた早産児において最も一般的な慢性疾患である。これは未熟さ、機械換気、酸素毒性、炎症の複雑な相互作用により引き起こされる。BPDは入院中の病態と資源利用を増加させ、長期的には呼吸機能障害と神経発達障害（NDI）を引き起こす。新生児期の副腎皮質ステロイドはBPDの予防または治療に使用されており、デキサメタゾンはBPDの発生率を低下させる効果があるが、長期的な神経発達障害の懸念が提起されている。ヒドロコルチゾンは、異なる糖質コルチコイドおよびミネラルコルチコイド受容体活性と、早期生活でのより良い安全性プロファイルにより、より安全な代替薬として提案されている。しかし、その呼吸機能への影響と長期的な機能的アウトカムに関する証拠は限定的で混在している。
主要な内容
早産児のヒドロコルチゾンに関する証拠の時系列的発展
初期フェーズの臨床試験と観察研究では、ヒドロコルチゾンのBPD予防と安全性プロファイルが調査された。PREMILOC試験（2008-2014年）は早期低用量ヒドロコルチゾンを評価し、BPDなしでの生存率向上と2歳時点での神経発達障害の有意な増加がないことを報告した（PMID: 28384828）。5歳のフォローアップでは、作業記憶の改善が見られたが、全体IQには有意な影響はなかった（PMID: 36417367）。
国立子供の健康と人間発達研究所（NICHD）新生児研究ネットワーク（NRN）は、ヒドロコルチゾンBPD試験（NCT01353313）を実施し、30週未満の胎児年齢で機械換気に依存する800人の早産児を対象とした。参加者は14〜28日目に10日間の漸減療法（初日4 mg/kg/日）を受けたか、プラセボを受けた。主要な新生児効果アウトカムは、36週相当年齢での中等度または重度のBPDなしでの生存率であり、主要な安全性アウトカムは、22〜26ヶ月相当年齢での中等度または重度の神経発達障害なしでの生存率であった（PMID: 35320643）。
この試験とその後の二次分析の結果、ヒドロコルチゾン治療はBPDや死亡率を有意に減少させなかった。さらに、主要な安全性アウトカムにおいて神経発達障害や死亡率に統計的に有意な差は見られなかった。重要なのは、ヒドロコルチゾン群では高血圧が頻繁に見られ、慎重なモニタリングが必要であることが強調された（PMID: 35320643）。
最近、この集団の学齢期（5〜8歳未満）への延長前向きフォローアップで、DeMauroら（2025年）は、新生児期のヒドロコルチゾンが運動遅延、認知遅延、学業遅延、または運動機能低下を含む複合的な機能的障害の頻度を変えていないことを報告した。機能的障害は依然として高頻度（70%以上）であり、この脆弱な集団の持続的な発達課題が強調された（PMID: 41359352）。
アウトカムと治療パラメータ別の証拠
| 研究/試験 | 対象者 | 介入 | 主要アウトカム | 主要結果 | フォローアップ期間 |
|---|---|---|---|---|---|
| PREMILOC (PMID: 28384828, 36417367) | 極度の早産児 (28週未満胎児年齢) |
早期低用量ヒドロコルチゾン (0.5 mg/kg bid x7日間、その後1日1回x3日間) |
BPDなしでの生存 2歳と5歳の神経発達 |
BPDなしでの生存率向上 2歳時点での全体的なNDIに有意な差なし 5歳ではHCによる作業記憶保持が良好 |
5年 |
| NICHD NRN ヒドロコルチゾン試験 (PMID: 35320643, 41359352) | 極度の早産児 (30週未満胎児年齢)、14-28日目に7日間以上の機械換気 |
10日間の漸減療法ヒドロコルチゾン (14〜28日目開始) |
BPDなしでの生存 NDIなしでの生存 学齢期の機能的障害（運動、認知、学業、運動） |
BPDなしでの生存率に有意な改善なし NDIや学齢期の機能的障害に有意な差なし HC群では高血圧が多かった |
学齢期まで（5-7歳） |
安全性プロファイル
ヒドロコルチゾンはデキサメタゾンと比較して神経発達の安全性が良好であったが、入院中の高血圧の発生率が高かった。長期フォローアップでは、ヒドロコルチゾン曝露による神経認知や運動機能障害の増加は確認されなかった。しかし、機能的障害の持続的な高頻度は、副腎皮質ステロイドの使用を超えた多因子性の影響を示唆している。
二次分析とサブグループ分析からの洞察
NICHD NRN試験の研究者による二次分析（PMID: 40090543, 37722765）では、ヒドロコルチゾンが特許動脈管と呼吸または神経発達アウトカムの関係を変更していないことが示された。サブグループ分析では、27週未満の乳児の死亡率が改善する可能性があることが指摘されたが、神経発達への影響は不明確である。
他の副腎皮質ステロイド介入と比較的証拠
対照的に、BPDの予防または治療のために出生後デキサメタゾンを使用すると、BPDのリスクは低下するが、悪性神経発達アウトカムのリスクは増加するため、臨床的な選択はヒドロコルチゾンに傾いているか、ステロイドの使用を制限する方向にシフトしている。吸入ステロイド（ブデソニド）は神経発達の利益を示さず、死亡率の懸念が増加した（PMID: 29320647）。低用量、適切なタイミングでの全身的なヒドロコルチゾンは、有効性と安全性のバランスが良い候補である。
専門家のコメント
BPDの予防のための副腎皮質ステロイド療法は、有効性と神経発達安全性のバランスを取る上で臨床的な課題を続けて提供している。NICHD NRNヒドロコルチゾン試験と延長フォローアップの結果は、ヒドロコルチゾンが神経発達的には安全だが、機能的障害の高頻度を軽減しないことを示し、私たちの理解に大きく貢献している。
ヒドロコルチゾンが肺炎症を軽減する可能性があるものの、BPDなしでの生存率や機能的アウトカムの有意な改善が見られないことから、神経発達障害の多因子性の原因が新生児期の呼吸器疾患を超えて存在することが示唆される。副腎皮質ステロイド介入のタイミング、用量、患者選択はさらなる洗練が必要であり、バイオマーカーやリスク分類モデルを統合する必要がある。
現在のガイドラインと専門家パネルは、最初の1週間以降に機械換気に依存する早産児に対して、脱管を容易にするためにヒドロコルチゾンの使用を慎重に推奨しているが、潜在的な危害を最小限に抑えるために、用量と期間を最小限に抑える必要性を強調している。このレビューは、新生児治療の無作為化試験における厳密な長期フォローアップの重要性を強調しており、学齢期に及ぶ堅固な多次元的な機能的評価が必要である。
結論
30週未満の極度の早産児（BPDのリスクが高い）に14〜28日にヒドロコルチゾンを投与しても、学齢期の運動、認知、学業、呼吸機能的アウトカムに有意な影響を与えない。ただし、神経発達的には安全である。学齢期の持続的な機能的障害の高頻度は、新生児集中治療介入を超えたこの集団の持続的な脆弱性を示している。今後の研究は、炎症、損傷、神経発達支援を総合的に対処する治療アプローチと、リスクや生物学的表現型に基づく個別化医療戦略に焦点を当てるべきである。長期フォローアップと包括的なアウトカム測定は、臨床的決定支援と保健政策を形成するために不可欠である。
参考文献
- DeMauro SB, Kirpalani H, Hintz S, et al. Hydrocortisone in Preterm Infants and School-Age Functional Outcomes: Follow-Up of a Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2025 Dec 8. doi:10.1001/jamapediatrics.2025.4801. PMID: 41359352.
- Watterberg KL, Kallapur S, et al. Hydrocortisone to Improve Survival without Bronchopulmonary Dysplasia. N Engl J Med. 2022;386(12):1121-1131. doi:10.1056/NEJMoa2114897. PMID: 35320643.
- Baud O, Laguerre B, et al. Association Between Early Low-Dose Hydrocortisone Therapy in Extremely Preterm Neonates and Neurodevelopmental Outcomes at 2 Years of Age. JAMA. 2017;317(13):1329-1337. doi:10.1001/jama.2017.2692. PMID: 28384828.
- Loureiro B, Fournet JC, et al. Neurocognitive outcomes at age 5 years after prophylactic hydrocortisone in infants born extremely preterm. Dev Med Child Neurol. 2023;65(7):926-932. doi:10.1111/dmcn.15470. PMID: 36417367.
- Jobe AH. Postnatal corticosteroids for chronic lung disease: evidence and hopes. Semin Perinatol. 2014;38(2):98-105. doi:10.1053/j.semperi.2013.11.003. PMID: 24560267.
