ハイライト
– MTN-042/DELIVERは、妊娠中HIV陰性の女性をダピビルイン・バギナルリング（DVR）または毎日の経口テノホビル・ディソプロキシル・フマレート/エントリシタビン（TDF/FTC）にランダムに割り付け、545人の乳児を12ヶ月間追跡しました。
– 総合的な乳児安全性イベント（重篤な有害事象またはグレード≧3の有害事象）が発生しましたが、試験製品によるものとは考えられませんでした。母体や乳児のHIV感染は観察されませんでした。
– 見解は、DVRと経口PrEPが母体のHIV獲得予防のための妊娠選択肢として支持されるものであり、継続的な薬物警戒が推奨されます。
背景
妊娠は、HIV感染リスクが高い地域での生物学的および行動学的な脆弱性が増加する時期です。妊娠中および授乳中に新たな母体HIV感染は、母体の健康だけでなく垂直感染のリスクも高めます。経口テノホビル・ディソプロキシル・フマレートとエントリシタビン（TDF/FTC）を使用した暴露前予防（PrEP）は多様な集団での効果的なHIV予防戦略であり、ダピビルイン・バギナルリング（DVR）は全身曝露が少ない局所的な選択肢を提供します。しかし、特にDVRに関して、胎児や乳児への安全性に関する証拠は限られていました。厳密な安全性データは、妊娠中のHIV感染リスクが高い女性に対するPrEP選択肢のガイドライン作成や臨床判断に不可欠です。
研究デザイン
概要
MTN-042/DELIVERは、マラウィ、南アフリカ、ウガンダ、ジンバブエの臨床研究施設で実施されたオープンラベルのランダム化フェーズ3b安全性研究でした。18～40歳のHIV陰性の健康な妊娠女性が3つの妊娠期間コホートに登録されました：コホート1は36～37週、コホート2は30～35週、コホート3は12～29週の妊娠期間で異なる胎児期曝露の窓を捉えるためでした。コホート1と2ではランダム化比率は2:1（DVR:経口PrEP）、コホート3では4:1で、曝露期間の拡大とDVRデータ収集の優先化を反映していました。
介入とフォローアップ
参加者は、ダピビルイン25 mgバギナルリングまたは毎日の経口TDF/FTC（TDF 300 mg + FTC 200 mg）を受けました。登録された母体参加者のすべての新生児が主要な乳児分析に含まれました。乳児の臨床評価は、2週未満、6週、6ヶ月、12ヶ月の年齢で行われました。事前に指定された主要な乳児総合安全性アウトカムは、重篤な有害事象（SAE）とグレード3以上の有害事象を含みました。その他のエンドポイントには、出生結果（生存出生、死産、早産）、訪問ごとの有害事象の発生時期と頻度、12ヶ月までの成長軌道、先天異常、乳児/母体のHIVステータスが含まれました。本試験はClinicalTrials.gov（NCT03965923）に登録されています。
主要な見解
対象群と曝露
2020年2月7日から2024年5月13日の間に、545人の乳児が主要分析セットで追跡されました：コホート1で147人、コホート2で154人、コホート3で244人。平均の胎児期曝露期間は、コホート1で23.3日、コホート2で59.7日、コホート3で113.8日で、さまざまな妊娠期間の曝露窓を提供しました。
出生結果と全体的な生存率
報告された550件の妊娠結果のうち、545件（99%）が生存出生でした。これは、類似の臨床試験設定での期待値と一致し、高い生存出生率は安心材料です。論文によると、追跡期間中の母体や乳児のHIV感染は確認されていません。
乳児安全性イベント：総合アウトカム
DVR群（n=398人の乳児）では、66人の乳児（17%）が少なくとも1つの重篤な有害事象を経験しました。経口PrEP群（n=147人の乳児）では、15人の乳児（10%）がSAEを経験しました。グレード3以上の有害事象は、DVR群で398人のうち95人（24%）、経口PrEP群で147人のうち29人（20%）に発生しました。重要なのは、試験責任者がこれらの総合的なイベントが試験製品への胎児期曝露に関連しているとは考えられないと判断したことです。
イベントの時期と性質
グループ全体で報告された81件の新規発症SAEのうち、41件（51%）が6週間の訪問までに発生しており、新生児期初期に重篤なイベントが集中していることを示しています。11件の先天異常が報告され、そのうち10件（91%）が6ヶ月までに診断されました。論文はこれらの異常を試験製品に帰属せず、イベントの時期は通常の周産期診断と一致しています。
成長とその他の安全性シグナル
著者らは12ヶ月間の成長を評価し、製品関連の成長障害は報告されませんでした。母体や乳児でのHIV獲得のないことは、試験期間内の母体と乳児の安全性プロファイルをさらに支持しています。
解釈と臨床的意義
MTN-042/DELIVERは、妊娠中のDVRと経口TDF/FTC PrEPの使用後の乳児結果に関する最も堅固なランダム化データのいくつかを提供しています。主な意義は以下の通りです：
- 一般的な乳児安全性：SAEやグレード≧3のAEが発生しましたが、これらは試験製品に関連しているとは考えられませんでした。観察されたイベント率は、類似の設定における周産期コホートで見られる範囲内にあり、製品関連のシグナルがないことは臨床的に安心材料です。
- 妊娠中のPrEP選択肢の支持：母体の安全性データとともに、これらの知見は、HIVリスクが高い女性に対してDVRまたは経口TDF/FTCを妊娠中のPrEP選択肢として提供することを支持します。DVRの低い全身曝露は、胎児曝露が制限されているという生物学的に説明可能な根拠を提供し、TDF/FTCのHIV治療における広範な臨床経験はその安全性プロファイルを支持します。
- HIV感染なし：追跡期間中の母体や乳児のHIV感染は重要ですが、本試験は有効性の比較のために設計または強度化されていなかったため、結果は母体獲得を減らす現実的な可能性についての安心感を与えるものです。
強みと制限
強み
- 複数のアフリカサイトでのランダム化デザインは、内部妥当性と高負荷設定への関連性を高めます。
- 3つの妊娠期間窓での登録により、試験製品への幅広い胎児曝露が捉えられました。
- 12ヶ月間の系統的な乳児フォローアップにより、早期および一部後期の有害アウトカム、先天異常、成長パターンを検出することが可能になりました。
制限と考慮事項
- オープンラベルデザイン：割り付けの知識がケアの求める行動やイベントの報告に影響を与える可能性がありますが、先天異常や成長などの客観的なエンドポイントはバイアスにあまり影響を受けません。
- ランダム化比率がDVR群に有利だったため、グループサイズが不均等になり、頭対頭の安全性比較の精度が制限されました。試験は主に乳児SAE率の小さな違いを検出するために強度化されていませんでした。
- 12ヶ月間のフォローアップ：この窓は多くの早期イベントを捉えますが、長期的な神経発達のアウトカムや遅延発症の影響は幼児期を超えて監視する必要があります。
- 文脈要因：新生児期の疾患率や施設間の保健システムの違いがイベント率と一般化可能性に影響を与えます。サイト間の異質性は報告の主要な焦点ではありませんでした。
生物学的説明可能性とメカニズムに関する注意点
ダピビルインは、シリコーンリングを通じて局所的に投与される非核酸逆転写酵素阻害剤であり、全身レベルは経口抗レトロウイルス薬で得られるものよりも大幅に低いことから、胎児毒性の生物学的な説明可能性が低くなります。TDF/FTCは、妊娠中の抗レトロウイルス療法の一環として広範な経験があり、観察データやPrEPのランダム化試験では重大な致畸性シグナルは示されていません。DELIVERでの製品関連のシグナルの欠如は、メカニズム的な期待と一致しています。
専門家のコメントとガイドラインの文脈
妊娠中のPrEPの臨床導入は段階的で、胎児の安全性への懸念とサービス統合の不足が一部の理由となっています。MTN-042/DELIVERは、早期および中間妊娠期間の曝露を含むランダム化された乳児安全性データを提供することで、主要な証拠のギャップを埋めています。医師や政策決定者は、これらの知見を既存のガイドライン推奨と地域の疫学情報と統合して、HIVリスクが高い妊娠中の女性に対するPrEP選択肢へのアクセスを拡大するべきです。
結論と次なるステップ
MTN-042/DELIVERは、妊娠中のDVRと経口TDF/FTC PrEPの胎児期曝露が12ヶ月間の生命における製品曝露による乳児安全性シグナルと関連していないことを示しました。これらのデータは、HIVリスクが高い場合、妊娠中の女性に対して両方のモダリティを予防オプションとして説明することを支持します。長期的な神経発達のフォローアップや大規模な市販後監視を含む継続的な薬物警戒は、安全性に対する信頼を強化し、実装戦略を形成します。また、抗産科ケア設定での配布、服薬支援、および情報に基づく選択を最適化するための運用研究も必要です。
資金提供と試験登録
本研究は、米国国立衛生研究所によって資金提供されました。ClinicalTrials.gov登録：NCT03965923。
参考文献
1. Fairlie L, Szydlo DW, Mayo A, et al.; MTN-042 study team. Safety outcomes among infants whose mothers used the dapivirine vaginal ring or oral PrEP during pregnancy (MTN-042/DELIVER): a randomised phase 3b study. Lancet HIV. 2025 Nov;12(11):e763-e773. doi:10.1016/S2352-3018(25)00261-9.
2. Baeten JM, Donnell D, Ndase P, et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women. N Engl J Med. 2012;367:399-410. doi:10.1056/NEJMoa1108524.
サムネイル画像のプロンプト
暖かく臨床的なシーン：臨床スクラブを着た看護師が明るい診療室で健康な新生児を抱きかかえ、透明なオーバーレイで小さなバギナルリングと薬のストリップが表示されています。ソフトな自然光、落ち着いた表情、水色とソフトオレンジのトーンで、臨床的な厳格さと安心感を伝えます。
